Un estudio clínico exploratorio de la inyección de GC012F para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos o su apoderado legal/tutor firman voluntariamente el ICF y desean y pueden seguir el procedimiento de este estudio.
2. Edad ≥18 años, sin limitación de género;
3. Pacientes con GMG refractaria confirmada y la clasificación clínica es IIa-IVb (incluidos IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa y IVb) en el cribado;
4. Pacientes cuya puntuación MG-ADL sea 5 o más y la proporción de síntomas oculares sea inferior al 50% en la puntuación total;
5. Los pacientes con poca eficacia del tratamiento convencional y/o ningún tratamiento eficaz significan recaída o exacerbación a pesar del tratamiento convencional con hormonas, inmunosupresores (p. ej., azatioprina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, ciclosporina A, ciclofosfamida, etc.) o rituximab;
6. En los pacientes que toman corticosteroides, la dosis de prednisona no debe exceder los 20 mg/día (o no más de una dosis equivalente de otro corticosteroide) durante las 3 semanas previas a la aféresis, y la dosis no se aumenta durante las 3 semanas previas a la aféresis. la dosis no se cambia dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión;
7. Pacientes con autoanticuerpos positivos específicos de MG en el período de selección: título de autoanticuerpo contra el receptor de acetilcolina (anti-AChR) o autoanticuerpo contra tirosina quinasa específico del músculo (anti-MuSK) o autoanticuerpo contra la proteína 4 asociada al receptor de lipoproteínas de baja densidad (anti-LRP4) o el anticuerpo anti-grupo de receptores de acetilcolina debe ser superior al límite superior del valor normal de referencia del laboratorio;
8. Esperanza de vida ≥3 meses;

9. Los resultados de las pruebas de laboratorio durante el período de selección deberán cumplir con todos los criterios siguientes:

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dL; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × LSN; AST ≤3 × LSN; TBIL <2 × LSN (DBIL ≤1,5 ​​× LSN para sujetos con síndrome de Gilbert)
   3. Aclaramiento de creatinina (19.3 Apéndice 3) ≥30 ml/min;
   4. TTPA ≤1,5 ​​× LSN, PT ≤1,5 ​​× LSN;
   5. FEVI ≥50% según ecocardiografía, sin hallazgos de derrame pericárdico.

10. Las mujeres en edad fértil deben:

    1. Tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β sérica (β-hCG) negativa confirmada por investigadores durante el período de selección;
    2. Acuerde evitar la lactancia materna durante el período del estudio hasta al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células CAR-T (lo que ocurra más tarde).
11. Cualquier hombre que tenga parejas sexuales y mujeres en edad fértil deberán aceptar tomar métodos anticonceptivos eficaces (p. ej. píldoras anticonceptivas orales, dispositivo intrauterino o condones) desde el cribado a partir de al menos 1 año después de la infusión de la inyección GC012F o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células CAR-T (lo que ocurra más tarde). Los hombres deben aceptar usar condones durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres con fertilidad durante al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F, incluso si se ha realizado una vasectomía exitosa;
12. Acceso venoso disponible para extracción de sangre y sin contraindicaciones para leucoféresis.

Criterio de exclusión:

1. Los sujetos tienen antecedentes de hipersensibilidad o alergia grave;
2. Cualquier contraindicación de fludarabina, ciclofosfamida y cualquier componente del producto en investigación;

3. Sujetos con cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA));
   2. Experimentó un infarto de miocardio o se sometió a un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores al período de selección;
   3. Arritmias ventriculares clínicamente significativas o antecedentes de síncope inexplicable que no se deben a reacción vasovagal o deshidratación; o un intervalo QTc >480 ms durante el cribado;
   4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave.
4. Acompañado de otras neoplasias malignas no controladas. Se deben excluir sujetos con las siguientes condiciones: tumores en etapa temprana que hayan recibido tratamiento radical (carcinoma in situ o tumores de grado 1, o melanoma primario no ulcerado con una profundidad <1 mm y sin afectación de los ganglios linfáticos), piel de células basales. cáncer, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ que haya recibido un posible tratamiento radical;

5. Condiciones médicas subyacentes graves, como:

   1. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones o sospechas de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no se pueden controlar o requieren administración intravenosa general;
   2. Evidencia clínica significativa de demencia o cambios en el estado mental;
   3. Antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) o neurodegenerativas (p. ej., epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos).

6. Resultados positivos en cualquiera de las siguientes pruebas:

   1. Anticuerpos VIH positivos;
   2. HBsAg positivo; o HBcAb positivo y ADN-VHB por encima del límite inferior de detección del método analítico;
   3. Anticuerpo VHC positivo con ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del método de análisis; o antecedentes conocidos de hepatitis C sin completar la terapia antiviral durante ≥24 semanas;
   4. Anticuerpos contra sífilis positivos.
7. Recibió terapia con inmunosupresores no hormonales dentro de las 3 semanas previas a la aféresis;
8. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la leucocitaféresis o plan quirúrgico durante el estudio (excepto cirugía con anestesia local, pero no realizada dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión);
9. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la leucocitaféresis;
10. Inyección intravenosa de inmunoglobulinas o terapia de recambio plasmático (PE);
11. Recepción de otros productos biológicos para MG dentro de las 3 semanas anteriores a la aféresis o dentro de las 8 semanas anteriores a la infusión;
12. Participación en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF, o la fecha de firma del ICF aún dentro de las 5 vidas medias del medicamento desde la última dosis en el último ensayo clínico (lo que sea más largo);
13. Timectomía dentro de los 12 meses anteriores a la firma de la ICF;
14. Mujeres embarazadas o mujeres lactantes que no aceptan abstenerse de amamantar, hombres y mujeres que tienen un plan de fertilidad durante la participación en este estudio o dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio;
15. Cualquier situación que pueda obstaculizar la participación de los sujetos en todo el ensayo o confundir los resultados, o cualquier situación en la que los investigadores crean que la participación en este estudio no es lo mejor para el sujeto.