Поисковое клиническое исследование инъекции GC012F для лечения рефрактерной генерализованной миастении гравис

Критерии включения:

1. Субъекты или их/ее законные доверенные лица/опекуны добровольно подписывают МКФ и желают и могут следовать процедуре, описанной в этом исследовании.
2. Возраст ≥18 лет, без гендерных ограничений;
3. Пациенты с подтвержденной рефрактерностью ГМГ и клинической классификацией IIa-IVb (включая IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa и IVb) при скрининге;
4. Пациенты, у которых показатель MG-ADL составляет 5 и более, а доля глазных симптомов составляет менее 50% в общем балле;
5. Пациенты с низкой эффективностью обычного лечения и/или отсутствием эффективного лечения означает рецидив или обострение, несмотря на обычное лечение гормонами, иммунодепрессантами (например, азатиоприном, микофенолата мофетилом, такролимусом, циклоспорином А, циклофосфамидом и т. д.) или ритуксимабом;
6. Пациентам, принимающим кортикостероиды, доза преднизолона не должна превышать 20 мг/сут (или не более эквивалентной дозы другого кортикостероида) в течение 3 недель до афереза, и доза не увеличивается в течение 3 недель до афереза. дозу не меняют в течение 4 недель до инфузии;
7. Пациенты с положительными MG-специфическими аутоантителами в период скрининга: титр аутоантител к рецептору ацетилхолина (анти-AChR) или мышечные аутоантитела к тирозинкиназе (анти-MuSK) или аутоантитела к белку 4, ассоциированному с рецептором липопротеина низкой плотности (анти-LRP4) или антитела к кластеру рецепторов ацетилхолина должны быть выше верхнего предела лабораторного эталонного нормального значения;
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;

9. Результаты лабораторных исследований в период скрининга должны соответствовать всем следующим критериям:

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/л; Hb ≥8,0 г/дл; ПЛТ ≥50 × 109/л;
   2. АЛТ ≤3 × ВГН; АСТ ≤3 × ВГН; TBIL <2 × ВГН (DBIL ≤1,5 ​​× ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
   3. Клиренс креатинина (19.3 Приложение 3) ≥30 мл/мин;
   4. АЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН, ПВ ≤1,5 ​​× ВГН;
   5. ФВ ЛЖ ≥50% по данным эхокардиографии, выпот в перикарде отсутствует.

10. Женщинам детородного возраста следует:

    1. Иметь отрицательный результат теста на беременность на β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови, подтвержденный исследователями в течение периода скрининга;
    2. Согласитесь избегать грудного вскармливания в течение периода исследования, по крайней мере, в течение 1 года после введения инъекции GC012F или до тех пор, пока два последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие CAR-T-клеток (в зависимости от того, что произойдет позже).
11. Любые субъекты мужского пола, имеющие сексуальных партнеров, и субъекты женского пола с потенциалом к ​​деторождению должны согласиться принимать эффективные методы контрацепции (например, пероральные противозачаточные таблетки, внутриматочные противозачаточные средства или презервативы) с момента скрининга, начинающегося как минимум через 1 год после инъекционной инфузии GC012F, или до тех пор, пока два последовательных теста проточной цитометрии не покажут отсутствие CAR-T-клеток (в зависимости от того, что произойдет позже). Субъекты мужского пола должны согласиться использовать презервативы во время полового контакта с беременными женщинами или женщинами с фертильностью в течение как минимум 1 года после введения инъекции GC012F, даже если была выполнена успешная вазэктомия;
12. Имеется венозный доступ для забора крови, противопоказаний для лейкафереза ​​нет.

критерий исключения:

1. Субъекты имеют в анамнезе тяжелую гиперчувствительность или аллергию;
2. Любые противопоказания для флударабина, циклофосфамида и любого компонента исследуемого препарата;

3. Субъекты с любым из следующих заболеваний сердца:

   1. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   2. Перенесший инфаркт миокарда или перенесший аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до периода скрининга;
   3. Клинически значимые желудочковые аритмии или необъяснимые обмороки в анамнезе, не связанные с вазовагальной реакцией или обезвоживанием; или интервал QTc >480 мс во время скрининга;
   4. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия.
4. Сопровождается другими неконтролируемыми злокачественными новообразованиями. Следует исключить субъектов со следующими состояниями: опухоли на ранней стадии, получившие радикальное лечение (карцинома in situ или опухоли 1 степени или неизъязвленная первичная меланома глубиной <1 мм и без поражения лимфатических узлов), базальноклеточная кожа. рак, плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или рак молочной железы in situ, подвергшийся потенциально радикальному лечению;

5. Тяжелые заболевания, такие как:

   1. Грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции или подозрение на грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции, которые невозможно контролировать или требуют общего внутривенного введения;
   2. Значительные клинические признаки деменции или изменений психического статуса;
   3. Любые заболевания центральной нервной системы (ЦНС) или нейродегенеративные заболевания в анамнезе (например, эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, психические расстройства).

6. Положительные результаты в любом из следующих тестов:

   1. ВИЧ-антитела положительные;
   2. HBsAg положительный; или HBcAb положительный и ДНК HBV выше нижнего предела обнаружения аналитического метода;
   3. Положительный результат на антитела к ВГС с РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения метода анализа; или известный гепатит С в анамнезе без завершения противовирусной терапии в течение ≥24 недель;
   4. Антитела к сифилису положительные.
7. Получал терапию негормональными иммунодепрессантами в течение 3 недель до афереза;
8. Крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до лейкафереза ​​или плановое хирургическое вмешательство во время исследования (за исключением операции под местной анестезией, но не проводимой в течение 2 недель после инфузии);
9. Прием живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до лейкафереза;
10. Внутривенное введение иммуноглобулинов или плазмообменная терапия (ПЭ);
11. Прием других биопрепаратов для МГ в течение 3 недель до афереза ​​или в течение 8 недель до инфузии;
12. Участие в любом другом клиническом исследовании в течение 4 недель до подписания МКФ или дата подписания МКФ еще в пределах 5 периодов полураспада препарата от последней дозы в последнем клиническом исследовании (в зависимости от того, что дольше);
13. Тимэктомия в течение 12 месяцев до подписания ИКФ;
14. Беременные женщины или кормящие женщины, которые не согласны воздерживаться от грудного вскармливания, мужчины и женщины, у которых есть план бесплодия во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после получения исследуемого лечения;
15. Любая ситуация, которая может помешать участию субъектов во всем исследовании или исказить результаты, или любая ситуация, в которой исследователи полагают, что участие в этом исследовании не отвечает интересам субъекта.