Eine explorative klinische Studie zur GC012F-Injektion zur Behandlung der refraktären generalisierten Myasthenia gravis

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden oder ihr gesetzlicher Bevollmächtigter/Vormund unterzeichnen freiwillig die ICF und sind bereit und in der Lage, das Verfahren in dieser Studie zu befolgen.
2. Alter ≥18 Jahre, keine Geschlechtsbeschränkung;
3. Patienten mit bestätigtem refraktärem GMG und der klinischen Klassifizierung IIa-IVb (einschließlich IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa und IVb) im Screening;
4. Patienten, deren MG-ADL-Score 5 oder mehr beträgt und deren Anteil an Augensymptomen weniger als 50 % am Gesamtscore beträgt;
5. Patienten mit schlechter Wirksamkeit der konventionellen Behandlung und/oder keiner wirksamen Behandlung bedeuten einen Rückfall oder eine Exazerbation trotz konventioneller Behandlung mit Hormonen, Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Cyclosporin A, Cyclophosphamid usw.) oder Rituximab.
6. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, sollte die Prednison-Dosis 20 mg/Tag (oder nicht mehr als eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) in den drei Wochen vor der Apherese nicht überschreiten und die Dosis wird in den drei Wochen vor der Apherese nicht erhöht. die Dosis wird innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion nicht geändert;
7. Patienten mit positiven MG-spezifischen Autoantikörpern im Screening-Zeitraum: Acetylcholinrezeptor-Autoantikörper (Anti-AChR)-Titer oder muskelspezifischer Tyrosinkinase-Autoantikörper (Anti-MuSK) oder Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-assoziierter Protein-4-Autoantikörper (Anti-LRP4) oder Der Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Cluster-Antikörper muss höher sein als die Obergrenze des Laborreferenznormalwerts.
8. Lebenserwartung ≥3 Monate;

9. Die Ergebnisse der Labortests während des Screening-Zeitraums müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L; Hb ≥8,0 g/dl; PLT ≥50 × 109/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
   3. Kreatinin-Clearance (19.3 Anhang 3) ≥30 ml/min;
   4. APTT ≤ 1,5 × ULN, PT ≤ 1,5 × ULN;
   5. LVEF ≥ 50 % basierend auf Echokardiographie, kein Befund eines Perikardergusses.

10. Frauen im gebärfähigen Alter sollten:

    1. Lassen Sie einen negativen Schwangerschaftstest auf β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum von den Prüfärzten während des Screening-Zeitraums bestätigen;
    2. Stimmen Sie zu, das Stillen während des Studienzeitraums bis mindestens 1 Jahr nach der Infusion der GC012F-Injektion oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von CAR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt) zu vermeiden.
11. Alle männlichen Probanden, die Sexualpartner haben, und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare oder Kondome) vom Screening bis mindestens 1 Jahr nach der GC012F-Injektionsinfusion oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von CAR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt). Männliche Probanden müssen zustimmen, bei sexuellem Kontakt mit schwangeren Frauen oder Frauen mit Fruchtbarkeit für mindestens 1 Jahr nach der Infusion der GC012F-Injektion Kondome zu verwenden, selbst wenn eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt wurde;
12. Venöser Zugang zur Blutentnahme vorhanden und keine Kontraindikationen für die Leukapherese.

Ausschlusskriterien:

1. Die Probanden hatten in der Vergangenheit eine schwere Überempfindlichkeit oder Allergie.
2. Jegliche Kontraindikation für Fludarabin, Cyclophosphamid und einen beliebigen Bestandteil des Prüfpräparats;

3. Personen mit einer der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV);
   2. innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum einen Myokardinfarkt erlitten oder sich einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) unterzogen hatte;
   3. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder unerklärliche Synkopen in der Vorgeschichte, die nicht auf eine vasovagale Reaktion oder Dehydration zurückzuführen sind; oder ein QTc-Intervall >480 ms während des Screenings;
   4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie.
4. Begleitet von anderen unkontrollierten bösartigen Erkrankungen. Probanden mit den folgenden Erkrankungen sollten ausgeschlossen werden: Tumoren im Frühstadium, die eine radikale Behandlung erhalten haben (Carcinoma in situ oder Tumoren des Grades 1 oder nicht ulzeriertes primäres Melanom mit einer Tiefe <1 mm und ohne Beteiligung der Lymphknoten), Basalzellhaut Krebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ, der möglicherweise radikal behandelt wurde;

5. Schwerwiegende Grunderkrankungen, wie zum Beispiel:

   1. Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen oder vermutete Pilz-, bakterielle, virale oder andere Infektionen, die nicht kontrolliert werden können oder eine allgemeine intravenöse Verabreichung erfordern;
   2. Signifikante klinische Hinweise auf Demenz oder Veränderungen des Geisteszustands;
   3. Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Epilepsie, Krampfanfälle, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, psychiatrische Störungen).

6. Positive Ergebnisse bei einem der folgenden Tests:

   1. HIV-Antikörper positiv;
   2. HBsAg positiv; oder HBcAb-positiv und HBV-DNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze der Analysemethode;
   3. HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA oberhalb der unteren Nachweisgrenze der Analysemethode; oder bekannte Vorgeschichte von Hepatitis C ohne Abschluss einer antiviralen Therapie für ≥24 Wochen;
   4. Syphilis-Antikörper positiv.
7. innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese eine Therapie mit nicht-hormonellen Immunsuppressiva erhalten haben;
8. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese oder Operationsplan während der Studie (mit Ausnahme von Lokalanästhesieoperationen, die jedoch nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion durchgeführt werden);
9. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese;
10. Intravenöse Injektion von Immunglobulinen oder Therapie des Plasmaaustauschs (PE);
11. Erhalt anderer Biologika gegen MG innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese oder innerhalb von 8 Wochen vor der Infusion;
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF oder am Datum der Unterzeichnung des ICF noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels ab der letzten Dosis in der letzten klinischen Studie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);
13. Thymektomie innerhalb von 12 Monaten vor ICF-Unterzeichnung;
14. Schwangere oder stillende Frauen, die nicht damit einverstanden sind, auf das Stillen zu verzichten, Männer und Frauen, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb eines Jahres nach Erhalt der Studienbehandlung einen Fruchtbarkeitsplan haben;
15. Jede Situation, die die Teilnahme der Probanden an der gesamten Studie behindern oder die Ergebnisse verfälschen könnte, oder jede Situation, in der die Forscher glauben, dass die Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse der Probanden ist.