En eksplorativ klinisk undersøgelse af GC012F-injektion til behandling af refraktær generaliseret myasthenia gravis (gMG)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner eller hans/hendes juridiske fuldmægtig/værge underskriver frivilligt ICF og er villige og i stand til at følge proceduren i denne undersøgelse.
2. Alder ≥18 år, ingen kønsbegrænsning;
3. Patienter med bekræftet refraktær GMG, og den kliniske klassificering er IIa-IVb (inklusive IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa og IVb) i screening;
4. Patienter, hvis MG-ADL-score er 5 eller mere, og andelen af ​​okulære symptomer er mindre end 50 % af den samlede score;
5. Patienter med dårlig effekt af konventionel behandling og/eller ingen effektiv behandling betyder tilbagefald eller forværring på trods af konventionel hormon, immunsuppressiv (f.eks. azathioprin, mycophenolatmofetil, tacrolimus, cyclosporin A, cyclophosphamid osv.) eller rituximabbehandling;
6. Patienter, der tager kortikosteroider, bør dosis af prednison ikke overstige 20 mg/d (eller ikke mere end en ækvivalent dosis af et andet kortikosteroid) i de 3 uger før aferese, og dosis eskaleres ikke i løbet af 3 uger før aferese. dosis ændres ikke inden for 4 uger før infusion;
7. Patienter med positive MG-specifikke autoantistoffer i screeningsperioden: acetylcholinreceptor autoantistof (anti-AChR) titer eller muskelspecifik tyrosinkinase autoantistof (anti-MuSK) eller lavdensitet lipoprotein receptor-associeret protein 4 autoantistof (anti-LRP4) eller anti-acetylcholin receptor klynge antistof skal være højere end den øvre grænse for laboratorie reference normal værdi;
8. Forventet levetid ≥3 måneder;

9. Resultaterne af laboratorietest i screeningsperioden skal opfylde alle følgende kriterier:

   1. Neu ≥1,0 ​​x 109/L; Hb ≥8,0 g/dL; PLT ≥50 x 109/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL <2 × ULN (DBIL ≤1,5 ​​× ULN for personer med Gilberts syndrom)
   3. Kreatininclearance (19.3 Bilag 3) ≥30 ml/min;
   4. APTT ≤1,5 ​​× ULN, PT ≤1,5 ​​× ULN;
   5. LVEF ≥50 % baseret på ekkokardiografi, ingen fund af perikardiel effusion.

10. Kvinder i den fødedygtige alder bør:

    1. Få en negativ serum β humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest bekræftet af efterforskere under screeningsperioden;
    2. Aftal at undgå amning i undersøgelsesperioden indtil mindst 1 år efter infusion af GC012F-injektion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af CAR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere).
11. Alle mandlige forsøgspersoner, der har seksuelle partnere og kvindelige forsøgspersoner med den fødedygtige alder, skal acceptere at tage effektive præventionsmetoder (f. p-piller, intrauterint apparat eller kondomer) fra screeningen starter indtil mindst 1 år efter GC012F injektionsinfusion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af CAR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere). Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondomer under seksuel kontakt med gravide kvinder eller kvinder med fertilitet i mindst 1 år efter infusionen af ​​GC012F-injektion, selv hvis en vellykket vasektomi er blevet udført;
12. Venøs adgang tilgængelig for blodopsamling, og ingen kontraindikationer for leukaferese.

ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner har en historie med svær overfølsomhed eller allergi;
2. Enhver kontraindikation for fludarabin, cyclophosphamid og enhver komponent i forsøgsproduktet;

3. Personer med en af ​​følgende hjertesygdomme:

   1. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV);
   2. Oplevet myokardieinfarkt eller gennemgik koronar bypasstransplantation (CABG) inden for 6 måneder før screeningsperioden;
   3. Klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller en historie med uforklarlig synkope, der ikke skyldes vasovagal reaktion eller dehydrering; eller et QTc-interval >480 ms under screening;
   4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati.
4. Ledsaget af andre ukontrollerede maligniteter. Personer med følgende tilstande bør udelukkes: tumorer i tidligt stadie, som har modtaget radikal behandling (carcinom in situ eller grad 1 tumorer eller ikke-ulcereret primært melanom med en dybde <1 mm og ingen involvering af lymfeknuder), basalcellehud cancer, pladecellekræft i huden, cervikal carcinom in situ eller brystkræft in situ, der har modtaget potentiel radikal behandling;

5. Alvorlige underliggende medicinske tilstande, såsom:

   1. Svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner eller mistænkte svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der ikke kan kontrolleres eller kræver generel intravenøs administration;
   2. Signifikante kliniske tegn på demens eller mentale statusændringer;
   3. Anamnese med ethvert centralnervesystem (CNS) eller neurodegenerative sygdomme (f.eks. epilepsi, kramper, lammelser, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, psykiatriske lidelser).

6. Positive resultater i en af ​​følgende tests:

   1. HIV antistof positiv;
   2. HBsAg positiv; eller HBcAb-positiv og HBV-DNA over den nedre detektionsgrænse for analysemetoden;
   3. HCV antistof positivt med HCV RNA over den nedre grænse for detektion af analysemetoden; eller kendt anamnese med hepatitis C uden afslutning af antiviral behandling i ≥24 uger;
   4. Syfilis antistof positiv.
7. Modtog behandling af ikke-hormonelle immunsuppressiva inden for 3 uger før aferese;
8. Større operation inden for 2 uger før leukaferese eller operationsplan under undersøgelsen (undtagen lokalbedøvelse, men ikke udført inden for 2 uger efter infusion);
9. Modtagelse af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før leukaferese;
10. Intravenøs injektion af immunoglobuliner eller terapi af plasmaudveksling (PE);
11. Modtagelse af andre biologiske lægemidler til MG inden for 3 uger før aferese eller inden for 8 uger før infusion;
12. Deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg inden for 4 uger før underskrivelse af ICF, eller datoen for underskrivelse af ICF stadig inden for 5 halveringstider af lægemidlet fra den sidste dosis i det sidste kliniske forsøg (alt efter hvad der er længst);
13. Thymektomi inden for 12 måneder før ICF-signering;
14. Gravide eller ammende kvinder, som ikke accepterer at afholde sig fra amning, mænd og kvinder, der har en fertilitetsplan under deltagelse i denne undersøgelse eller inden for 1 år efter at have modtaget undersøgelsesbehandling;
15. Enhver situation, der kan hindre forsøgspersoners deltagelse i hele forsøget eller forvirre resultaterne, eller enhver situation, hvor efterforskere mener, at deltagelse i denne undersøgelse ikke er i forsøgspersonens bedste interesse.