Une étude clinique exploratoire de l'injection de GC012F pour le traitement de la myasthénie grave généralisée réfractaire

Critère d'intégration:

1. Les sujets ou son mandataire légal/tuteur signant volontairement l'ICF, et disposés et capables de suivre la procédure dans cette étude.
2. Âgé de ≥18 ans, aucune limitation de sexe ;
3. Patients avec GMG réfractaire confirmé, et la classification clinique est IIa-IVb (y compris IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa et IVb) lors du dépistage ;
4. Patients dont le score MG-ADL est de 5 ou plus et dont la proportion de symptômes oculaires est inférieure à 50 % dans le score total ;
5. Les patients avec une faible efficacité du traitement conventionnel et/ou aucun traitement efficace signifient une rechute ou une exacerbation malgré un traitement hormonal conventionnel, immunosuppresseur (par exemple, azathioprine, mycophénolate mofétil, tacrolimus, cyclosporine A, cyclophosphamide, etc.) ou rituximab ;
6. Chez les patients sous corticostéroïdes, la dose de prednisone ne doit pas dépasser 20 mg/j (ou pas plus qu'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde) pendant les 3 semaines précédant l'aphérèse, et la dose n'est pas augmentée pendant les 3 semaines précédant l'aphérèse, la dose n'est pas modifiée dans les 4 semaines précédant la perfusion ;
7. Patients présentant des autoanticorps spécifiques à la MG positifs au cours de la période de dépistage : titre d'autoanticorps contre le récepteur de l'acétylcholine (anti-AChR) ou d'autoanticorps contre la tyrosine kinase spécifique du muscle (anti-MuSK) ou d'autoanticorps contre la protéine 4 associée au récepteur des lipoprotéines de basse densité (anti-LRP4) ou les anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine doivent être supérieurs à la limite supérieure de la valeur normale de référence du laboratoire ;
8. Espérance de vie ≥3 mois ;

9. Les résultats des tests de laboratoire pendant la période de sélection doivent répondre à tous les critères suivants :

   1. Neu ≥1,0 ​​× 109/L ; Hb ≥8,0 g/dL ; PLT ≥50 × 109/L ;
   2. ALT ≤3 × LSN ; AST ≤3 × LSN ; TBIL <2 × LSN (DBIL ≤1,5 ​​× LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert)
   3. Clairance de la créatinine (19.3 Annexe 3) ≥30 mL/min ;
   4. APTT ≤1,5 ​​× LSN, PT ≤1,5 ​​× LSN ;
   5. FEVG ≥ 50 % sur la base de l'échocardiographie, aucun résultat d'épanchement péricardique.

10. Les femmes en âge de procréer devraient :

    1. Avoir un test de grossesse sérique négatif à la β gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) confirmé par les enquêteurs pendant la période de dépistage ;
    2. Acceptez d'éviter d'allaiter pendant la période d'étude jusqu'à au moins 1 an après la perfusion de GC012F Injection ou jusqu'à ce que deux tests de cytométrie en flux consécutifs montrent l'absence de cellules CAR-T (selon la dernière éventualité).
11. Tous les sujets masculins ayant des partenaires sexuels et les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de prendre des méthodes contraceptives efficaces (par ex. pilules contraceptives orales, dispositif intra-utérin ou préservatifs) à partir du dépistage commençant jusqu'à au moins 1 an après la perfusion injectable de GC012F ou jusqu'à ce que deux tests de cytométrie en flux consécutifs montrent l'absence de cellules CAR-T (selon la dernière éventualité). Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs lors de contacts sexuels avec des femmes enceintes ou des femmes fertiles pendant au moins 1 an après la perfusion de GC012F injectable, même si une vasectomie réussie a été réalisée ;
12. Accès veineux disponible pour le prélèvement sanguin et aucune contre-indication à la leucaphérèse.

critère d'exclusion:

1. Les sujets ont des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie sévère ;
2. Toute contre-indication à la fludarabine, au cyclophosphamide et à tout composant du produit expérimental ;

3. Sujets atteints de l'une des maladies cardiaques suivantes :

   1. Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)) ;
   2. Vous avez subi un infarctus du myocarde ou avez subi un pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant la période de dépistage ;
   3. Arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou antécédents de syncope inexpliquée non dus à une réaction vasovagale ou à une déshydratation ; ou un intervalle QTc > 480 ms pendant le dépistage ;
   4. Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère.
4. Accompagné d'autres tumeurs malignes incontrôlées. Les sujets présentant les affections suivantes doivent être exclus : tumeurs à un stade précoce ayant reçu un traitement radical (carcinome in situ ou tumeurs de grade 1, ou mélanome primitif non ulcéré d'une profondeur <1 mm et sans atteinte des ganglions lymphatiques), peau basocellulaire. cancer, carcinome épidermoïde cutané, carcinome cervical in situ ou cancer du sein in situ ayant reçu un traitement radical potentiel ;

5. Conditions médicales sous-jacentes graves, telles que :

   1. Infections fongiques, bactériennes, virales ou autres, ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres qui ne peuvent être contrôlées ou nécessitent une administration intraveineuse générale ;
   2. Preuve clinique significative de démence ou de changements dans l’état mental ;
   3. Antécédents de maladies du système nerveux central (SNC) ou neurodégénératives (par exemple, épilepsie, convulsions, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésions cérébrales graves, démence, maladie de Parkinson, troubles psychiatriques).

6. Résultats positifs à l’un des tests suivants :

   1. Positif aux anticorps anti-VIH ;
   2. AgHBs positif ; ou HBcAb positif et HBV-ADN au-dessus de la limite inférieure de détection de la méthode analytique ;
   3. Anticorps VHC positifs avec ARN VHC au-dessus de la limite inférieure de détection de la méthode d'analyse ; ou antécédents connus d'hépatite C sans achèvement du traitement antiviral pendant ≥ 24 semaines ;
   4. Anticorps syphilis positifs.
7. A reçu un traitement par immunosuppresseurs non hormonaux dans les 3 semaines précédant l'aphérèse ;
8. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse ou plan chirurgical au cours de l'étude (sauf pour la chirurgie sous anesthésie locale, mais non réalisée dans les 2 semaines après la perfusion) ;
9. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse ;
10. Injection intraveineuse d'immunoglobulines ou thérapie par échange plasmatique (EP);
11. Réception d'autres produits biologiques pour la MG dans les 3 semaines précédant l'aphérèse ou dans les 8 semaines précédant la perfusion ;
12. Participation à tout autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, ou la date de signature de l'ICF toujours dans les 5 demi-vies du médicament à compter de la dernière dose du dernier essai clinique (selon la période la plus longue) ;
13. Thymectomie dans les 12 mois précédant la signature de l'ICF ;
14. Les femmes enceintes ou allaitantes qui n'acceptent pas de s'abstenir d'allaiter, les hommes et les femmes qui ont un plan de fertilité pendant leur participation à cette étude ou dans l'année suivant le traitement à l'étude ;
15. Toute situation susceptible d'entraver la participation des sujets à l'ensemble de l'essai ou de brouiller les résultats, ou toute situation dans laquelle les enquêteurs estiment que la participation à cette étude n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet.