Metabolisk kontroll av åldrande och sjukdomar - MetAGE Deep Phenotyping Cohort (Pro-Metage)

Den pågående ökningen av mänsklig livslängd omformar stadigt det demografiska landskapet, vilket leder till en högre andel äldre vuxna, av vilka många lider av flera hälsotillstånd. Dessa aldrig tidigare skådade demografiska förändringar kommer till en betydande socioekonomisk kostnad, eftersom åldrande står som den primära riskfaktorn för kroniska funktionsnedsättningar och störningar såsom hjärt-kärlsjukdomar, demens, typ 2-diabetes, fetma, steatotisk leversjukdom och infektioner. Följaktligen framstår att främja hälsosamt åldrande som en av de mest pressande samhällsutmaningarna inom överskådlig framtid, vilket understryker det akuta behovet av kliniskt validerade strategier för att förlänga den sjukdomsfria fasen av livet, känd som hälsospann.

Den prospektiva Pro-MetAGE-kohorten som en del av det kliniska programmet för MetAGE Cluster of Excellence (österrikiska vetenskapsfonden # 10.55776/COE14) kommer att fokusera på att förstå den metaboliska dysregleringen som är förknippad med åldrande i en metabolisk riskpopulation. Metabolisk kontroll, som omfattar olika aspekter och påverkas av många åldrande indikatorer, kan vara den primära drivkraften för åldersrelaterade sjukdomar. Till exempel, samtida markörer för biologisk ålder, såsom epigenetiska klockor baserade på DNA-metylering och cellulära senescensmarkörer, korrelerar närmare med metaboliska processer som näringsavkänning och mitokondriell funktion snarare än genomstabilitet eller telomerlängd.

Åldrande innebär en gradvis försämring av flera grundläggande metaboliska processer, inklusive lipostas (fettmetabolism), proteostas (proteinhomeostas), polyaminmetabolism och mitokondriell funktion. Dessa intracellulära förändringar förvärras av förändringar i intercellulär och interorgankommunikation, vilket påverkar hjärn-organinteraktioner och immunfunktion. Nedgången i dessa avgörande processer kan störa de reglerande mekanismerna för metabol kontroll på ett sätt som påverkas av kön och kön. Följaktligen kan förlusten av metabol kontroll förvärra andra åldrandeprocesser, vilket sätter igång en skadlig cykel av accelererat åldrande.

Störningar i den metabola regleringen orsakad av kaloririka dieter, störda dygnsrytmer eller stillasittande livsstil kan leda till en mångfald av hälsoproblem som tillsammans kallas metabolt syndrom. Dessa medicinska tillstånd, inklusive fetma, högt blodtryck, förhöjda lipidnivåer, insulinresistens och högt blodsocker, bidrar till utvecklingen av vanliga åldersrelaterade sjukdomar som hjärt- och kärlsjukdomar, typ 2-diabetes, retinal degeneration och metabolisk dysfunktion associerad steatotisk leversjukdom, tidigare känd som alkoholfri fettleversjukdom, som drabbar miljontals äldre individer globalt. Dessutom finns det ett signifikant samband mellan metabol obalans och dysfunktion i immunsystemet, vilket resulterar i ökad mottaglighet för infektioner, minskat svar på vaccinationer och olika neuropsykiatriska störningar, särskilt depression. Att förstå mekanismerna bakom metabolisk dysreglering är därför oerhört viktigt för att utarbeta förebyggande åtgärder mot några av de mest försvagande åldersrelaterade sjukdomarna.

Det föreslagna forskningsprojektet syftar till att prospektivt identifiera och validera åldrande biomarkörer i relation till ålders- och könsrelaterade kardiometaboliska förändringar hos unga och gamla individer, som är magra eller feta/överviktiga (dvs. en metabolisk riskgrupp) med avseende på lipostas, proteostas, polyaminmetabolism, mitokondriell funktion, inflammation och cellulär senescens. Målet är att få insikter i samspelet mellan fetmarelaterade metaboliska förändringar och åldrande, och relevansen av förlust av metabol kontroll i utvecklingen av åldersrelaterade sjukdomar för att bygga en grund för riktade läkemedels- och livsstilsinterventioner i framtida studier.