Metabolische controle van veroudering en ziekte - het MetAGE Deep Phenotyping Cohort (Pro-Metage)

De voortdurende stijging van de menselijke levensverwachting verandert het demografische landschap gestaag, wat leidt tot een groter aandeel oudere volwassenen, van wie velen aan meerdere gezondheidsproblemen lijden. Deze ongekende demografische verschuivingen brengen aanzienlijke sociaal-economische kosten met zich mee, aangezien veroudering de belangrijkste risicofactor is voor chronische handicaps en aandoeningen zoals hart- en vaatziekten, dementie, diabetes type 2, obesitas, steatotische leverziekte en infecties. Bijgevolg komt het bevorderen van gezond ouder worden naar voren als een van de meest urgente maatschappelijke uitdagingen in de nabije toekomst, wat de dringende behoefte onderstreept aan klinisch gevalideerde strategieën om de ziektevrije levensfase, bekend als de gezondheidsspanne, te verlengen.

Het prospectieve Pro-MetAGE-cohort als onderdeel van het klinische programma van het MetAGE Cluster of Excellence (Austrian Science Fund # 10.55776/COE14) zal zich richten op het begrijpen van de metabole ontregeling die gepaard gaat met veroudering in een metabolische risicopopulatie. Metabolische controle, die verschillende aspecten omvat en wordt beïnvloed door talrijke verouderingsindicatoren, zou de belangrijkste oorzaak kunnen zijn van leeftijdsgebonden ziekten. Hedendaagse markers van de biologische leeftijd, zoals epigenetische klokken gebaseerd op DNA-methylatie en cellulaire verouderingsmarkers, correleren bijvoorbeeld nauwer met metabolische processen zoals nutriëntendetectie en mitochondriale functie dan met genoomstabiliteit of telomeerlengte.

Veroudering brengt een geleidelijke verslechtering van verschillende fundamentele metabolische processen met zich mee, waaronder lipostasis (vetmetabolisme), proteostase (eiwithomeostase), polyaminemetabolisme en de mitochondriale functie. Deze intracellulaire veranderingen worden verergerd door veranderingen in de intercellulaire en interorganische communicatie, waardoor de interacties tussen hersenen en organen en de immuunfunctie worden beïnvloed. De afname van deze cruciale processen kan de regulerende mechanismen van metabolische controle verstoren op een manier die wordt beïnvloed door geslacht en geslacht. Bijgevolg kan het verlies aan metabolische controle andere verouderingsprocessen verergeren, waardoor een schadelijke cyclus van versnelde veroudering op gang komt.

Verstoring van de metabolische regulatie veroorzaakt door calorierijke diëten, verstoorde circadiaanse ritmes of een sedentaire levensstijl kan leiden tot een diverse reeks gezondheidsproblemen die gezamenlijk bekend staan ​​als het metabool syndroom. Deze medische aandoeningen, waaronder zwaarlijvigheid, hoge bloeddruk, verhoogde lipidenniveaus, insulineresistentie en hoge bloedsuikerspiegel, dragen bij aan de ontwikkeling van veel voorkomende leeftijdsgebonden ziekten zoals hart- en vaatziekten, diabetes type 2, retinale degeneratie en metabolische dysfunctie-geassocieerde steatotische aandoeningen. leverziekte, voorheen bekend als niet-alcoholische leververvetting, die wereldwijd miljoenen oudere mensen treft. Bovendien bestaat er een significant verband tussen metabolische onbalans en disfunctie van het immuunsysteem, resulterend in een verhoogde vatbaarheid voor infecties, een verminderde respons op vaccinaties en verschillende neuropsychiatrische stoornissen, vooral depressie. Daarom is het begrijpen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan metabole ontregeling van groot belang bij het bedenken van preventieve maatregelen tegen enkele van de meest slopende leeftijdsgebonden aandoeningen.

Het voorgestelde onderzoeksproject heeft tot doel om prospectief verouderingsbiomarkers te identificeren en te valideren in relatie tot leeftijds- en geslachtsgerelateerde cardiometabolische veranderingen bij jonge en oude individuen, die mager of zwaarlijvig/overgewicht zijn (d.w.z. een metabolische risicopopulatie) met betrekking tot lipostase, proteostase, polyaminemetabolisme, mitochondriale functie, ontsteking en cellulaire veroudering. Het doel is om inzicht te krijgen in de interactie tussen obesitasgerelateerde metabolische veranderingen en veroudering, en de relevantie van het verlies van metabolische controle bij de ontwikkeling van leeftijdsgebonden ziekten, om zo een basis te leggen voor gerichte drugs- en levensstijlinterventies in toekomstige studies.