Rollen av pre-kirurgisk Tru - Cut Biopsi i hanteringen av atypiska myometriella lesioner (MYSTR)

Totalt 250 patienter planeras att skrivas in, vilket motsvarar uppskattningsvis 15 % avhopp. Studiedata kommer att samlas in och hanteras med hjälp av REDCap (Research Electronic Data Capture) plattform med öppen källkod, som möjliggör säker insamling av forskningsdata via ett webbaserat gränssnitt. REDCap har utvecklats av Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, och används av Charles University i Prag under ett stående avtal för att tillåta användning av REDCap för akademiska och forskningsändamål. REDCap-plattformsmiljön är kompatibel med 21 CFR Part 11, FISMA, HIPAA och GDPR.

Patienterna kommer att identifieras på var och en av de deltagande platserna. Om en patient uppfyller alla inklusionskriterier kommer hon att informeras om studien och ombeds att underteckna ett informerat samtycke (ICF). Alla patienter som remitteras för TCB kommer att kontrollera sina blodvärden och koagulationsparametrar vid baslinjen innan biopsi utförs för att eliminera blödningskomplikationer. Alla patienter kommer att genomgå en standard-of-care ultraljudsundersökning med fokus på beskrivning av myom med atypiska egenskaper enligt MUSA statement och/eller Basel sarcoma scale score (BSS). En patient kommer att inkluderas i studien om hon kommer att uppfylla ett eller flera av följande MUSA-kriterier: oregelbundna tumörgränser, cystiska områden i lesionen (som ett tecken på central nekros), ojämn ekogenicitet, måttlig till riklig intralesional vaskularitet och frånvaro av förkalkninger och/eller BSS totalpoäng ≥ 1.

Patienten kommer att remitteras vidare till MR-undersökning (valfritt) och kommer att genomgå TCB inom 4 veckor efter amerikansk undersökning. I utvalda centra som kommer att besluta sig för att delta i denna valfria del av studien kommer alla patienter med ≥ 1 MUSA-kriterium och/eller BSS-totalpoäng ≥ 1 baserat på USA-undersökningen att remitteras till MRT-undersökning. Bilder kommer att tas med 3T MRI. Sekvensparametrarna (Sagittal T2, Coronal T2, Axial T2, Axial DWI, Axial T1 3D DIXON, Axial Perfusion T1 3D, Axial T1 3D DIXON post contrast) kommer att utvärderas i enlighet med European Society of Urogenital Radiology (ESUR) riktlinjer. Två erfarna läsare inom gynekologisk onkologisk avbildning kommer att granska alla MRT-bilder och beräkna MRT-poängen.

Tru-cut biopsi utförs som ett polikliniskt ingrepp utan behov av någon anestesi i litotomisk position. Med hjälp av en automatisk biopsipistol och 18-gauge engångskärnvävnadsbiopsinål tas fyra vävnadscylinderprover från tumören. Om lokaliseringen av lesionen och anatomiska förhållanden tillåter, föredras det transcervikala tillvägagångssättet utan att bryta kontinuiteten i perimetrium. Om lesionen är lokaliserad i livmoderdomen eller målbar av livmoderhålan, är den transcervikala kanalen genomförbar och bör övervägas. Om båda ovan beskrivna metoderna inte är genomförbara, är ett transvaginalt tillvägagångssätt också möjligt. I samtliga fall används transvaginal UL för korrekt navigering. Patienterna kommer att observeras i 30 minuter efter biopsi och sedan skrivas ut. Övrig uppföljning av patienterna kommer att göras 24 timmar och två veckor efter ingreppet via telefon med bedömning av patientens smärta, övergripande erfarenhet och eventuella komplikationer.

Intraoperativa och tidiga post-procedurella komplikationer kommer att utvärderas och biverkningar kommer att bedömas den 14:e post-TCB-dagen enligt Clavien-Dindo Surgical komplikationsklassificeringen. Smärta kommer att bedömas under TCB, 30 minuter efter proceduren och efter 24 timmar med hjälp av den numeriska betygsskalan (NRS). Den totala erfarenheten kommer att bedömas med hjälp av frågeformulär: FACIT-TS-G (version 4) 30 minuter efter proceduren.

Provutvärdering kommer att utföras på varje deltagande plats av en dedikerad, erfaren patolog enligt standarddiagnostiska procedurer. Den biologiska karaktären hos spindelcell-leiomyocellulära tumörer kommer att bestämmas enligt tabell 2 (modifierad från WHO-klassificeringen av kvinnliga genitala tumörer 2020).

Vid behov kommer immunhistokemisk eller molekylär undersökning att användas. För glatta muskelskador kommer genmutationsstatusen för PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX och DAXX att analyseras. I lesioner av andra histologiska typer kommer nästa generations RNA-sekvensering att utföras, eventuellt åtföljd av immunhistokemisk undersökning. Dessa undersökningar utförs rutinmässigt som en del av standardiserade diagnostiska procedurer och kommer inte att täckas av projektets kostnader. Histologiska fynd från annat än huvudsynen som inte kommer att uppfylla egenskaperna hos konventionellt leiomyom (antingen från TCB eller definitiva histologiska resultat) kommer att genomgå en andra utvärdering på huvudplatsen av en senior gynekopatolog. Följande prover kommer att lagras i biobanker vid respektive institution: tumörprovs-DNA (isolerat från ett snabbfryst TCB-prov); representativt formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock och representativt FFPE icke-tumör myometrievävnadsblock (båda skördade under botande kirurgi). Alla prover kommer att samlas in med avsikten att användas för framtida translationell och explorativ forskning, inklusive studier som syftar till att utvärdera sambandet mellan biomarkörer och klinisk-kirurgiska-patologiska egenskaper. Alla prover kommer att förvaras i biobanken på respektive institution. Deltagande i översättningsdelen är inte obligatoriskt för provdeltagandet men rekommenderas starkt. En separat samtyckesblankett kommer att ges till patienten för att få tillstånd för all lagring av biologiskt material och framtida translationella studier. Baserat på histologiresultatet som erhållits från TCB kommer patienterna att kategoriseras i tre grupper. Efterföljande klinisk behandling kommer att bestämmas enligt lämplig grupp:

Undergrupp 1: Patienter med ett typiskt benignt histologiskt resultat av TCB kommer att genomgå elektiv kirurgi inom 8 veckor från att de fått resultaten, med en preferens för ett minimalt invasivt tillvägagångssätt, det vill säga oftast laparoskopisk myomektomi eller laparoskopisk hysterektomi.

Undergrupp 2: Patienter med ett atypiskt histologiskt resultat av TCB (d.v.s. annat än konventionellt leiomyom men utan tecken på malignitet) kommer att genomgå elektiv kirurgi inom 6 veckor från att ha mottagit resultaten, med preferens för laparoskopi men exklusive oskyddad kraftmorcellation av patologisk vävnad .

Uncontained morcellation kommer att användas strikt för tumörer med benign TCB-histologi och icke misstänkt perioperativt utseende av resekerad livmodertumör. Innehållen morcellationsteknik kommer att vara strikt att föredra för alla andra tumörer, d.v.s. med icke-standardiserad TCB-histologi och/eller atypiskt eller misstänkt perioperativt utseende, eller standard TCB-histologi och atypiskt eller misstänkt perioperativt utseende.

Undergrupp 3: Patienter med ett histologiskt resultat från TCB som är tydligt maligna eller misstänkta för malignitet genomgår öppen kirurgi, närmare bestämt abdominal hysterektomi. I fall av kvinnor med ofullständiga reproduktionsplaner kan öppen resektion av tumören utföras efter ingående samråd med det onkogynekologiska teamet och patienten, en sekundär hysterektomi kan läggas till baserat på resultatet av definitiv histologi. Ingreppet bör göras så snart som möjligt, med ett maximalt intervall mellan resultatet av TCB-histologi och elektiv kirurgi inte mer än 3 veckor.

Vid tumörer utan penetrering genom livmoderserosa (enligt UL och perioperativt) och utan att det krävs morcellation för provevakueringen kan total laparoskopisk hysterektomi utföras.

Undergrupp 4: Vid ogiltigt TCB-histologiresultat kommer patienten att genomgå innesluten morcellation under laparoskopisk ingrepp eller öppen operation inom 4 veckor efter TCB.

De definitiva histologiresultaten från operationen kommer att utvärderas med samma histopatologiska kriterier som i TCB-histologi. Definitiv histologi kommer att jämföras med de histologiska resultaten från den pre-kirurgiska TCB.

För den primära endpoint-analysen kommer noggrannheten av de histologiska resultaten från TCB att fastställas med de definitiva postoperativa histologiska resultaten som referensstandard.

Provstorleken för 217 patienter med sonografiskt atypiska myometriella lesioner beräknades för att fastställa noggrannheten hos den diagnostiska metoden, med en uppskattningsgrad på 0,07, 95 % konfidens och 80 % kraft; anta förhållandet mellan patienter med/utan atypisk lesion enligt slutlig patologi på 23:77, baserat på retrospektiva databasdata. Med tanke på ett eventuellt bortfall eller otillgänglighet av data hos 15 % av patienterna når den slutliga urvalsstorleken 250 patienter. Analysen beräknades med hjälp av PASS 13 Power Analysis and Sample Size Software (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/pass.

Om denna studie bevisar noggrannheten av TCB för myometriella lesioner, kan det ge ett nytt diagnostiskt verktyg och avsevärt påverka den kliniska praktiken.

Ett positivt studieresultat skulle kunna fastställa nivå A-bevis för en förändring av internationella standarder och implementera prehabilitering i en rutinmässig klinisk praxis. På nationell nivå syftar studien till att standardisera och förbättra vården för gynekologiska patienter med sonografiska atypiska myometriella lesioner. En slutlig primär endpointanalys är avsedd för publicering i en topp medicinsk tidskrift. Studien skulle också kunna tillhandahålla prospektiva genomiska karakteriseringsanalyser av myometriella tumörer samt explorativ analys av tillförlitligheten hos individuella avbildningsmetoder i det preliminära urvalet av patienter med atypiska myometriella fynd.