Rola przedoperacyjnej biopsji Tru-Cut w leczeniu atypowych zmian myometrycznych (MYSTR)

Planuje się, że do badania zostanie włączonych ogółem 250 pacjentów, co stanowi szacunkowy wskaźnik rezygnacji wynoszący 15%. Dane badawcze będą gromadzone i zarządzane przy użyciu platformy open source REDCap (Research Electronic Data Capture), która umożliwia bezpieczne gromadzenie danych badawczych za pośrednictwem interfejsu internetowego. REDCap został opracowany przez Uniwersytet Vanderbilt w Nashville w stanie Tennessee i jest używany przez Uniwersytet Karola w Pradze na podstawie stałej umowy zezwalającej na wykorzystanie REDCap do celów akademickich i badawczych. Środowisko platformy REDCap jest zgodne z 21 CFR część 11, FISMA, HIPAA i RODO.

Pacjenci zostaną zidentyfikowani w każdym z uczestniczących ośrodków. Jeżeli pacjentka spełni wszystkie kryteria włączenia, zostanie poinformowana o badaniu i poproszona o podpisanie świadomej zgody (ICF). U wszystkich pacjentów skierowanych na TCB przed wykonaniem biopsji zostanie sprawdzona morfologia krwi i podstawowe parametry krzepnięcia, aby wyeliminować powikłania krwotoczne. U wszystkich pacjentów wykonane zostanie standardowe badanie ultrasonograficzne ze szczególnym uwzględnieniem opisu mięśniaka o cechach nietypowych według skali MUSA i/lub skali mięsaka bazylejskiego (BSS). Do badania zostanie włączona pacjentka, która spełni jedno lub więcej z poniższych kryteriów MUSA: nieregularne granice guza, obszary torbielowate w zmianie (jako oznaka martwicy centralnej), niejednorodna echogeniczność, umiarkowane do obfitego unaczynienie wewnątrz zmiany chorobowej oraz brak zwapnień i/lub całkowity wynik BSS ≥ 1.

Pacjent zostanie dalej skierowany na badanie MRI (opcjonalnie) i poddany TCB w ciągu 4 tygodni od badania USG. W wybranych ośrodkach, które zdecydują się na udział w tej opcjonalnej części badania, wszyscy pacjenci z ≥ 1 kryterium MUSA i/lub całkowitym wynikiem BSS ≥ 1 w badaniu USG zostaną skierowani na badanie MRI. Obrazy zostaną uzyskane za pomocą 3T MRI. Parametry sekwencji (Sagittal T2, Coronal T2, Axial T2, Axial DWI, Axial T1 3D DIXON, Axial Perfusion T1 3D, Axial T1 3D DIXON po kontraście) zostaną ocenione zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Radiologii Urogenitalnej (ESUR). Dwóch doświadczonych czytelników w dziedzinie obrazowania onkologicznego i ginekologicznego przejrzy wszystkie obrazy MRI i obliczy wynik MRI.

Biopsję tru-cut wykonuje się w trybie ambulatoryjnym, bez konieczności stosowania znieczulenia w pozycji litotomijnej. Za pomocą automatycznego pistoletu do biopsji i jednorazowej igły do ​​biopsji tkanki rdzeniowej o rozmiarze 18 G pobiera się z guza cztery cylindryczne próbki tkanki. Jeśli pozwala na to lokalizacja zmiany i warunki anatomiczne, preferuje się dostęp przezszyjkowy bez przerwania ciągłości obwodu. Jeżeli zmiana jest zlokalizowana w obrębie macicy lub może być ukierunkowana na jamę macicy, możliwe jest wykonanie dostępu kanałowego i należy je rozważyć. Jeśli obie opisane powyżej metody nie są możliwe, możliwe jest również podejście przezpochwowe. We wszystkich przypadkach do prawidłowej nawigacji wykorzystywane jest USG przezpochwowe. Pacjenci będą obserwowani przez 30 minut po biopsji, a następnie wypisani. Inne wizyty kontrolne z pacjentami zostaną przeprowadzone 24 godziny i dwa tygodnie po zabiegu, telefonicznie, z oceną bólu pacjenta, ogólnego doświadczenia i ewentualnych powikłań.

Ocenie zostaną poddane powikłania śródoperacyjne i wczesne po zabiegu, a zdarzenia niepożądane zostaną ocenione 14. dnia po TCB zgodnie z klasyfikacją powikłań chirurgicznych Clavien-Dindo. Ból będzie oceniany podczas TCB, 30 minut po zabiegu i po 24 godzinach za pomocą numerycznej skali oceny (NRS). Ogólne doświadczenie zostanie ocenione za pomocą kwestionariusza: FACIT-TS-G (wersja 4) 30 minut po zabiegu.

Ocena próbki zostanie przeprowadzona w każdym uczestniczącym ośrodku przez dedykowanego, doświadczonego patologa, zgodnie ze standardowymi procedurami diagnostycznymi. Biologiczna natura nowotworów gładkokomórkowych z komórek wrzecionowatych zostanie określona zgodnie z Tabelą 2 (zmodyfikowaną na podstawie klasyfikacji nowotworów żeńskich narządów płciowych WHO 2020).

W razie potrzeby zostanie zastosowane badanie immunohistochemiczne lub molekularne. W przypadku zmian w mięśniach gładkich analizowany będzie status mutacji genów PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX i DAXX. W przypadku zmian o innym typie histologicznym zostanie wykonane sekwencjonowanie RNA nowej generacji, opcjonalnie połączone z badaniem immunohistochemicznym. Badania te są rutynowo wykonywane w ramach standardowych procedur diagnostycznych i nie będą pokrywane w ramach kosztów projektu. Wyniki badania histologicznego innego niż główny wzrok, które nie będą odpowiadać cechom charakterystycznym konwencjonalnego mięśniaka gładkiego (albo z TCB, albo z ostatecznego wyniku histologicznego), zostaną poddane drugiej ocenie w ośrodku głównym przez starszego ginekologa-patologa. Następujące próbki będą przechowywane w biobankach w każdej odpowiedniej instytucji: DNA próbki nowotworu (wyizolowane z jednej szybko zamrożonej próbki TCB); reprezentatywny blok tkanki nowotworowej utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) oraz reprezentatywny blok tkanki guza mięśnia macicy nienowotworowego FFPE (oba pobrane podczas zabiegu chirurgicznego). Wszystkie próbki zostaną pobrane z zamiarem wykorzystania w przyszłych badaniach translacyjnych i eksploracyjnych, w tym badaniach mających na celu ocenę związku między biomarkerami a cechami kliniczno-chirurgicznymi i patologicznymi. Wszystkie próbki będą przechowywane w biobanku odpowiedniej instytucji. Udział w części tłumaczeniowej nie jest obowiązkowy w przypadku udziału w rozprawie, ale jest wysoce zalecany. Pacjent otrzyma oddzielny formularz zgody w celu uzyskania zgody na przechowywanie całego materiału biologicznego i przyszłe badania translacyjne. Na podstawie wyniku histologicznego uzyskanego z TCB pacjenci zostaną podzieleni na trzy grupy. Dalsze postępowanie kliniczne zostanie określone w zależności od odpowiedniej grupy:

Podgrupa 1: Pacjenci z typowym łagodnym wynikiem histologicznym TCB zostaną poddani planowej operacji w ciągu 8 tygodni od otrzymania wyników, z preferencją metody małoinwazyjnej, tj. najczęściej laparoskopowej miomektomii lub laparoskopowej histerektomii.

Podgrupa 2: Pacjenci z nietypowym wynikiem histologicznym TCB (tj. innym niż konwencjonalny mięśniak gładki, ale bez cech nowotworu złośliwego) zostaną poddani planowej operacji w ciągu 6 tygodni od otrzymania wyników, z preferencją laparoskopii, ale z wyłączeniem niezabezpieczonej morcelacji siłowej patologicznej tkanki .

Nieograniczona morcelacja będzie stosowana wyłącznie w przypadku guzów z łagodną histologią TCB i niepodejrzanym okołooperacyjnym wyglądem usuniętego guza macicy. W przypadku wszystkich innych nowotworów, tj. z niestandardową histologią TCB i/lub nietypowym lub podejrzanym wyglądem okołooperacyjnym, lub standardową histologią TCB i nietypowym lub podejrzanym wyglądem okołooperacyjnym, zdecydowanie preferowana będzie technika ograniczonej morcelacji.

Podgrupa 3: Pacjentki z wynikiem histologicznym TCB, które są wyraźnie złośliwe lub podejrzane o złośliwość, poddawane są operacji otwartej, w szczególności histerektomii brzusznej. U kobiet, które nie mają pełnych planów rozrodczych, po szczegółowej konsultacji z zespołem onkoginekologicznym i pacjentką można wykonać otwartą resekcję guza, a na podstawie wyniku ostatecznego badania histologicznego można dodać wtórną histerektomię. Zabieg należy wykonać jak najszybciej, przy maksymalnym odstępie pomiędzy wynikiem histologii TCB a planowym zabiegiem operacyjnym nie dłuższym niż 3 tygodnie.

W przypadku guzów, które nie penetrują błony surowiczej macicy (wg USG i w okresie okołooperacyjnym) i nie wymagają morcelacji w celu ewakuacji próbki, można wykonać całkowitą histerektomię laparoskopową.

Podgrupa 4: W przypadku nieprawidłowego wyniku histologii TCB, pacjent zostanie poddany ograniczonej morcelacji podczas zabiegu laparoskopowego lub operacji otwartej w ciągu 4 tygodni po TCB.

Ostateczne wyniki histologiczne operacji zostaną ocenione przy użyciu tych samych kryteriów histopatologicznych, co w przypadku histologii TCB. Ostateczna histologia zostanie porównana z wynikami histologicznymi z przedoperacyjnego badania TCB.

W przypadku analizy pierwszorzędowego punktu końcowego dokładność wyników histologicznych z TCB zostanie ustalona przy użyciu ostatecznych pooperacyjnych wyników histologicznych jako standardu odniesienia.

W celu ustalenia trafności metody diagnostycznej obliczono liczebność próby 217 pacjentek z ultrasonograficznie nietypowymi zmianami myometrium, przy stopniu precyzji estymacji 0,07, ufności 95% i mocy 80%; zakładając stosunek pacjentów ze zmianą atypową do/bez niej zgodnie z ostateczną patologią wynoszącą 23:77, na podstawie retrospektywnych danych z bazy danych. Biorąc pod uwagę możliwość rezygnacji lub niedostępności danych w przypadku 15% pacjentów, ostateczna wielkość próby sięga 250 pacjentów. Analizę przeprowadzono przy użyciu oprogramowania PASS 13 Power Analysis and Sample Size Software (2014). NCSS spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/pass.

Jeśli badanie to udowodni dokładność TCB zmian w myometrium, może dostarczyć nowego narzędzia diagnostycznego i znacząco wpłynąć na praktykę kliniczną.

Pozytywny wynik badania mógłby stanowić dowód poziomu A przemawiający za zmianą międzynarodowych standardów i wdrożyć prehabilitację do rutynowej praktyki klinicznej. Celem badania na poziomie krajowym jest standaryzacja i poprawa opieki nad pacjentkami ginekologicznymi z nietypowymi zmianami ultrasonograficznymi myometrium. Ostateczna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego jest przeznaczona do publikacji w wiodącym czasopiśmie medycznym. Badanie mogłoby również dostarczyć prospektywnych analiz charakterystyki genomowej guzów mięśniówki macicy, a także eksploracyjnej analizy wiarygodności poszczególnych metod obrazowania we wstępnej selekcji pacjentów z nietypowymi zmianami myometrium.