Il ruolo della biopsia truciolare pre-chirurgica nella gestione delle lesioni miometriali atipiche (MYSTR)

Si prevede di arruolare un totale di 250 pazienti, pari a un tasso di abbandono stimato del 15%. I dati dello studio verranno raccolti e gestiti utilizzando la piattaforma open source REDCap (Research Electronic Data Capture), che consente la raccolta sicura dei dati di ricerca tramite un'interfaccia basata sul web. REDCap è stato sviluppato dalla Vanderbilt University di Nashville, nel Tennessee, ed è utilizzato dalla Charles University di Praga in base a un accordo permanente per consentire l'utilizzo di REDCap per scopi accademici e di ricerca. L'ambiente della piattaforma REDCap è conforme a 21 CFR Parte 11, FISMA, HIPAA e GDPR.

I pazienti saranno identificati in ciascuna delle sedi partecipanti. Se un paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione, verrà informato dello studio e le verrà chiesto di firmare un consenso informato (ICF). A tutti i pazienti sottoposti a TCB verranno controllati l'emocromo e i parametri basali della coagulazione prima di eseguire la biopsia per eliminare complicazioni emorragiche. Tutti i pazienti saranno sottoposti ad un esame ecografico standard di cura con particolare attenzione alla descrizione del fibroma con caratteristiche atipiche secondo la dichiarazione MUSA e/o il punteggio della scala del sarcoma di Basilea (BSS). Una paziente sarà inclusa nello studio se soddisferà uno o più dei seguenti criteri MUSA: bordi irregolari del tumore, aree cistiche nella lesione (come segno di necrosi centrale), ecogenicità non uniforme, vascolarizzazione intralesionale da moderata ad abbondante e assenza di calcificazioni e/o punteggio totale BSS ≥ 1.

Il paziente verrà ulteriormente indirizzato all'imaging MRI (opzionale) e sarà sottoposto a TCB entro 4 settimane dall'esame ecografico. Nei centri selezionati che decideranno di partecipare a questa parte opzionale dello studio, tutti i pazienti con ≥ 1 criterio MUSA e/o punteggio totale BSS ≥ 1 basato sull'esame ecografico verranno sottoposti a imaging MRI. Le immagini verranno acquisite con MRI 3T. I parametri delle sequenze (Sagittal T2, Coronal T2, Axial T2, Axial DWI, Axial T1 3D DIXON, Axial Perfusion T1 3D, Axial T1 3D DIXON post contrasto) saranno valutati in accordo con le linee guida della Società Europea di Radiologia Urogenitale (ESUR). Due lettori esperti nell'imaging oncologico ginecologico esamineranno tutte le immagini MRI e calcoleranno il punteggio MRI.

La biopsia tru-cut viene eseguita in regime ambulatoriale senza la necessità di alcuna anestesia in posizione litotomica. Utilizzando una pistola per biopsia automatica e un ago monouso per biopsia tissutale centrale da 18 calibri, vengono prelevati dal tumore quattro campioni di cilindri di tessuto. Se la localizzazione della lesione e le condizioni anatomiche lo consentono, si preferisce l'approccio transcervicale senza interrompere la continuità del perimetrio. Se la lesione è localizzata nella cavità uterina, o colpibile dalla cavità uterina, l'approccio del canale transcervicale è fattibile e dovrebbe essere preso in considerazione. Se entrambi i metodi sopra descritti non sono realizzabili, è possibile anche un approccio transvaginale. In tutti i casi per una corretta navigazione viene utilizzata l'ecografia transvaginale. I pazienti verranno osservati per 30 minuti dopo la biopsia e poi dimessi. Un altro follow-up dei pazienti verrà effettuato 24 ore e due settimane dopo la procedura via telefono con la valutazione del dolore del paziente, dell'esperienza complessiva e delle eventuali complicanze.

Verranno valutate le complicanze intraoperatorie e post-procedurali precoci e gli eventi avversi saranno valutati il ​​14° giorno post-TCB secondo la classificazione delle complicanze chirurgiche di Clavien-Dindo. Il dolore sarà valutato durante il TCB, 30 minuti dopo la procedura e dopo 24 ore utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS). L'esperienza complessiva verrà valutata utilizzando il questionario: FACIT-TS-G (Versione 4) 30 minuti dopo la procedura.

La valutazione dei campioni sarà condotta presso ciascun centro partecipante da un patologo dedicato ed esperto secondo le procedure diagnostiche standard. La natura biologica dei tumori leiomiocellulari a cellule fusate sarà determinata secondo la Tabella 2 (modificata dalla classificazione OMS dei tumori genitali femminili 2020).

Se necessario, verrà utilizzato l'esame immunoistochimico o molecolare. Per le lesioni della muscolatura liscia verrà analizzato lo stato di mutazione genetica di PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX e DAXX. Nelle lesioni di altri tipi istologici verrà eseguito il sequenziamento dell'RNA di nuova generazione, eventualmente accompagnato da esame immunoistochimico. Questi esami vengono eseguiti di routine come parte di procedure diagnostiche standardizzate e non saranno coperti dalle spese del progetto. I risultati istologici diversi dall'esame principale che non soddisfano le caratteristiche del leiomioma convenzionale (da TCB o risultato istologico definitivo) saranno sottoposti a una seconda valutazione presso la sede principale da parte di un ginecopatologo esperto. I seguenti campioni saranno conservati nelle biobanche presso ciascuna rispettiva istituzione: DNA del campione tumorale (isolato da un campione TCB congelato); blocco rappresentativo di tessuto tumorale fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) e blocco rappresentativo di tessuto miometriale non tumorale FFPE (entrambi raccolti durante la chirurgia curativa). Tutti i campioni saranno raccolti con l'intenzione di essere utilizzati per future ricerche traslazionali ed esplorative, compresi studi che mirano a valutare l'associazione tra biomarcatori e caratteristiche clinico-chirurgiche-patologiche. Tutti i campioni saranno conservati nella biobanca presso la rispettiva istituzione. La partecipazione alla parte di traduzione non è obbligatoria per la partecipazione alla prova ma è altamente consigliata. Al paziente verrà fornito un modulo di consenso separato per ottenere l'autorizzazione per la conservazione di tutto il materiale biologico e futuri studi traslazionali. Sulla base del risultato istologico ottenuto dal TCB, i pazienti saranno classificati in tre gruppi. La successiva gestione clinica sarà determinata in base al gruppo appropriato:

Sottogruppo 1: i pazienti con un tipico risultato istologico benigno di TCB saranno sottoposti a intervento chirurgico elettivo entro 8 settimane dalla ricezione dei risultati, con la preferenza per un approccio minimamente invasivo, ovvero il più delle volte miomectomia laparoscopica o isterectomia laparoscopica.

Sottogruppo 2: i pazienti con un risultato istologico atipico di TCB (cioè diverso dal leiomioma convenzionale ma senza segni di malignità) saranno sottoposti a intervento chirurgico elettivo entro 6 settimane dal ricevimento dei risultati, con preferenza per la laparoscopia ma escludendo la morcellazione elettrica non protetta del tessuto patologico .

La morcellazione non contenuta verrà utilizzata esclusivamente per i tumori con istologia TCB benigna e aspetto perioperatorio non sospetto del tumore uterino resecato. La tecnica di morcellazione contenuta sarà strettamente preferita per tutti gli altri tumori, cioè con istologia TCB non standard e/o aspetto perioperatorio atipico o sospetto, o istologia TCB standard e aspetto perioperatorio atipico o sospetto.

Sottogruppo 3: pazienti con un risultato istologico del TCB chiaramente maligno o sospetto di malignità sottoposti a chirurgia a cielo aperto, in particolare isterectomia addominale. Nei casi di donne con piani riproduttivi incompleti, dopo una consultazione approfondita con l'équipe oncoginecologica e il paziente, può essere eseguita la resezione aperta del tumore, e può essere aggiunta un'isterectomia secondaria in base al risultato dell'istologia definitiva. La procedura dovrebbe essere eseguita il prima possibile, con un intervallo massimo tra il risultato dell'istologia TCB e l'intervento chirurgico elettivo non superiore a 3 settimane.

Nei casi di tumori senza penetrazione attraverso la sierosa uterina (secondo ecografia e perioperatoria) e senza richiedere la morcellazione per l'evacuazione del campione, può essere eseguita l'isterectomia laparoscopica totale.

Sottogruppo 4: in caso di risultato istologico del TCB non valido, il paziente verrà sottoposto a morcellazione contenuta durante la procedura laparoscopica o intervento chirurgico a cielo aperto entro 4 settimane dal TCB.

I risultati istologici definitivi dell'intervento saranno valutati utilizzando gli stessi criteri istopatologici dell'istologia TCB. L'istologia definitiva sarà confrontata con i risultati istologici del TCB pre-chirurgico.

Per l'analisi dell'endpoint primario, l'accuratezza dei risultati istologici del TCB sarà stabilita utilizzando i risultati istologici postoperatori definitivi come standard di riferimento.

La dimensione del campione di 217 pazienti con lesioni miometriali ecograficamente atipiche è stata calcolata per stabilire l'accuratezza del metodo diagnostico, con un grado di precisione stimata di 0,07, confidenza del 95% e potenza dell'80%; presupponendo un rapporto tra pazienti con/senza lesione atipica secondo la patologia finale di 23:77, sulla base dei dati retrospettivi del database. Considerando un possibile abbandono o indisponibilità dei dati nel 15% dei pazienti, la dimensione del campione finale raggiunge i 250 pazienti. L'analisi è stata calcolata utilizzando il software PASS 13 Power Analysis and Sample Size (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, Stati Uniti, ncss.com/software/pass.

Se questo studio dimostrasse l’accuratezza del TCB della lesione miometriale, potrebbe fornire un nuovo strumento diagnostico e avere un impatto significativo sulla pratica clinica.

Un risultato positivo dello studio potrebbe stabilire un’evidenza di livello A per un cambiamento degli standard internazionali e implementare la preriabilitazione in una pratica clinica di routine. A livello nazionale, lo studio mira a standardizzare e migliorare la cura delle pazienti ginecologiche con lesioni miometriali atipiche ecografiche. Un'analisi finale dell'endpoint primario è destinata alla pubblicazione in una delle principali riviste mediche. Lo studio potrebbe anche fornire analisi prospettiche di caratterizzazione genomica dei tumori miometriali nonché l'analisi esplorativa dell'affidabilità dei metodi di imaging individuali nella selezione preliminare di pazienti con risultati miometriali atipici.