O papel da biópsia pré-cirúrgica Tru - Cut no tratamento de lesões miometriais atípicas (MYSTR)

Está prevista a inscrição de um total de 250 pacientes, representando uma taxa de abandono estimada de 15%. Os dados do estudo serão coletados e gerenciados usando a plataforma de código aberto REDCap (Research Electronic Data Capture), que permite a coleta segura de dados de pesquisa por meio de uma interface baseada na web. O REDCap foi desenvolvido pela Vanderbilt University em Nashville, Tennessee, e é usado pela Charles University em Praga sob um acordo permanente para permitir o uso do REDCap para fins acadêmicos e de pesquisa. O ambiente da plataforma REDCap é compatível com 21 CFR Parte 11, FISMA, HIPAA e GDPR.

Os pacientes serão identificados em cada um dos locais participantes. Se uma paciente atender a todos os critérios de inclusão, ela será informada sobre o estudo e solicitada a assinar um consentimento informado (TCLE). Todos os pacientes encaminhados para TCB terão seu hemograma e parâmetros basais de coagulação verificados antes da realização da biópsia para eliminar complicações hemorrágicas. Todos os pacientes serão submetidos a um exame de ultrassom padrão com foco na descrição do mioma com características atípicas de acordo com a declaração MUSA e/ou pontuação da escala de sarcoma de Basileia (BSS). Uma paciente será incluída no estudo se atender a um ou mais dos seguintes critérios MUSA: bordas tumorais irregulares, áreas císticas na lesão (como sinal de necrose central), ecogenicidade não uniforme, vascularização intralesional moderada a abundante e ausência de calcificações e/ou pontuação total da EBS ≥ 1.

O paciente será encaminhado para exames de ressonância magnética (opcional) e será submetido a TCB dentro de 4 semanas após o exame de US. Em centros selecionados que decidirão participar nesta parte opcional do estudo, todos os pacientes com ≥ 1 critério MUSA e/ou pontuação total BSS ≥ 1 com base no exame de US serão encaminhados para exames de ressonância magnética. As imagens serão adquiridas com ressonância magnética 3T. Os parâmetros de sequências (Sagital T2, Coronal T2, Axial T2, Axial DWI, Axial T1 3D DIXON, Axial Perfusion T1 3D, Axial T1 3D DIXON pós-contraste) serão avaliados de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital (ESUR). Dois leitores experientes em imagens de oncologia ginecológica revisarão todas as imagens de ressonância magnética e calcularão a pontuação da ressonância magnética.

A biópsia tru-cut é realizada ambulatorialmente, sem necessidade de anestesia em posição litotômica. Usando uma pistola de biópsia automática e uma agulha de biópsia de tecido central descartável de calibre 18, quatro amostras de cilindro de tecido são retiradas do tumor. Se a localização da lesão e as condições anatômicas permitirem, prefere-se a abordagem transcervical sem quebrar a continuidade do perimétrio. Se a lesão estiver localizada na cavidade uterina, ou ser direcionada pela cavidade uterina, a abordagem do canal transcervical é viável e deve ser considerada. Se ambos os métodos acima descritos não forem viáveis, uma abordagem transvaginal também é possível. Em todos os casos a US transvaginal é utilizada para uma navegação correta. Os pacientes serão observados por 30 minutos após a biópsia e depois terão alta. Outros acompanhamentos dos pacientes serão feitos 24 horas e duas semanas após o procedimento via telefone com avaliação da dor do paciente, experiência geral e eventuais complicações.

Complicações intraoperatórias e pós-procedimento precoce serão avaliadas, e os eventos adversos serão avaliados no 14º dia pós-TCB de acordo com a classificação de complicações cirúrgicas Clavien-Dindo. A dor será avaliada durante o TCB, 30 minutos após o procedimento e após 24 horas por meio da escala numérica (NRS). A experiência geral será avaliada por meio do questionário: FACIT-TS-G (versão 4) 30 minutos após o procedimento.

A avaliação da amostra será realizada em cada local participante por patologista experiente e dedicado, de acordo com procedimentos de diagnóstico padrão. A natureza biológica dos tumores leiomiocelulares de células fusiformes será determinada de acordo com a Tabela 2 (modificada da classificação da OMS de tumores genitais femininos 2020).

Se necessário, será utilizado exame imuno-histoquímico ou molecular. Para lesões musculares lisas, o status de mutação genética de PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX e DAXX será analisado. Nas lesões de outros tipos histológicos será realizado sequenciamento de RNA de última geração, opcionalmente acompanhado de exame imuno-histoquímico. Esses exames são realizados rotineiramente como parte de procedimentos diagnósticos padronizados e não serão cobertos pelas despesas do projeto. Os achados histológicos de outra visão que não a visão principal que não atenderem às características do leiomioma convencional (seja do TCB ou do resultado histológico definitivo) serão submetidos a uma segunda avaliação no local principal por um ginecologista sênior. As seguintes amostras serão armazenadas em biobancos em cada respectiva instituição: DNA de amostra de tumor (isolado de uma amostra de TCB congelada); bloco representativo de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) e bloco representativo de tecido miometrial não tumoral FFPE (ambos colhidos durante a cirurgia curativa). Todas as amostras serão coletadas com a intenção de serem utilizadas em futuras pesquisas translacionais e exploratórias, incluindo estudos que visem avaliar a associação entre biomarcadores e características clínico-cirúrgicas-patológicas. Todas as amostras serão armazenadas no biobanco da respectiva instituição. A participação na parte tradutória não é obrigatória para a participação no ensaio, mas é altamente recomendada. Um formulário de consentimento separado será fornecido ao paciente para obter permissão para todo armazenamento de material biológico e futuros estudos translacionais. Com base no resultado histológico obtido no TCB, os pacientes serão categorizados em três grupos. O manejo clínico subsequente será determinado de acordo com o grupo apropriado:

Subgrupo 1: Pacientes com resultado histológico benigno típico de TCB serão submetidos à cirurgia eletiva dentro de 8 semanas após o recebimento dos resultados, com preferência por uma abordagem minimamente invasiva, ou seja, na maioria das vezes miomectomia laparoscópica ou histerectomia laparoscópica.

Subgrupo 2: Pacientes com resultado histológico atípico de TCB (ou seja, diferente do leiomioma convencional, mas sem sinais de malignidade) serão submetidos a cirurgia eletiva dentro de 6 semanas após o recebimento dos resultados, com preferência de laparoscopia, mas excluindo morcelamento de poder desprotegido de tecido patológico .

A morcelação não contida será usada estritamente para tumores com histologia benigna de TCB e aparência perioperatória não suspeita de tumor uterino ressecado. A técnica de morcelação contida será estritamente preferida para todos os outros tumores, ou seja, com histologia de TCB não padrão e/ou aparência perioperatória atípica ou suspeita, ou histologia padrão de TCB e aparência perioperatória atípica ou suspeita.

Subgrupo 3: Pacientes com resultado histológico do TCB claramente maligno ou suspeito de malignidade são submetidos a cirurgia aberta, especificamente histerectomia abdominal. Nos casos de mulheres com planos reprodutivos incompletos, a ressecção aberta do tumor poderá ser realizada após consulta detalhada à equipe oncoginecológica e à paciente, podendo ser acrescentada uma histerectomia secundária com base no resultado da histologia definitiva. O procedimento deve ser feito o mais breve possível, com intervalo máximo entre o resultado da histologia do TCB e a cirurgia eletiva não superior a 3 semanas.

Nos casos de tumores sem penetração pela serosa uterina (conforme US e perioperatório) e sem necessidade de morcelamento para evacuação da peça, a histerectomia laparoscópica total pode ser realizada.

Subgrupo 4: Em caso de resultado histológico do TCB inválido, o paciente será submetido a morcelação contida durante procedimento laparoscópico ou cirurgia aberta dentro de 4 semanas após o TCB.

Os resultados histológicos definitivos da cirurgia serão avaliados utilizando os mesmos critérios histopatológicos da histologia do TCB. A histologia definitiva será comparada com os resultados histológicos do TCB pré-cirúrgico.

Para a análise do endpoint primário, a precisão dos resultados histológicos do TCB será estabelecida usando os resultados histológicos pós-operatórios definitivos como padrão de referência.

O tamanho da amostra de 217 pacientes com lesões miometriais ultrassonograficamente atípicas foi calculado para estabelecer a acurácia do método diagnóstico, com grau de precisão de estimativa de 0,07, 95% de confiança e 80% de poder; assumindo proporção entre pacientes com/sem lesão atípica conforme patologia final de 23:77, com base nos dados retrospectivos do banco de dados. Considerando uma possível desistência ou indisponibilidade de dados em 15% dos pacientes, o tamanho final da amostra chega a 250 pacientes. A análise foi calculada usando o software PASS 13 Power Analysis and Sample Size (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, EUA, ncss.com/software/pass.

Se este ensaio comprovar a acurácia do TCB da lesão miometrial, poderá fornecer uma nova ferramenta diagnóstica e impactar significativamente a prática clínica.

Um resultado positivo do estudo poderia estabelecer evidências de nível A para uma mudança nos padrões internacionais e implementar a pré-habilitação numa prática clínica de rotina. Em nível nacional, o estudo visa padronizar e melhorar o atendimento a pacientes ginecológicas com lesões miometriais atípicas ultrassonográficas. Uma análise final do endpoint primário destina-se à publicação em uma importante revista médica. O estudo também poderia fornecer análises prospectivas de caracterização genômica de tumores miometriais, bem como a análise exploratória da confiabilidade de métodos de imagem individuais na seleção preliminar de pacientes com achados miometriais atípicos.