Role předoperační tru - řezné biopsie v léčbě atypických myometriálních lézí (MYSTR)

Plánuje se zařadit celkem 250 pacientů, což představuje odhadovanou 15% míru předčasného ukončení. Studijní data budou shromažďována a spravována pomocí open-source platformy REDCap (Research Electronic Data Capture), která umožňuje bezpečný sběr výzkumných dat prostřednictvím webového rozhraní. REDCap byl vyvinut Vanderbilt University v Nashvillu, Tennessee, je používán Univerzitou Karlovou v Praze na základě trvalé dohody umožňující použití REDCap pro akademické a výzkumné účely. Prostředí platformy REDCap je v souladu s 21 CFR část 11, FISMA, HIPAA a GDPR.

Pacienti budou identifikováni na každém ze zúčastněných míst. Pokud pacientka splní všechna kritéria pro zařazení, bude informována o studii a požádána o podepsání informovaného souhlasu (ICF). U všech pacientů odeslaných na TCB bude před provedením biopsie zkontrolován krevní obraz a výchozí koagulační parametry, aby se eliminovaly krvácivé komplikace. Všichni pacienti podstoupí standardní ultrazvukové vyšetření se zaměřením na popis myomu s atypickými znaky dle MUSA statement a/nebo Basel sarcoma scale score (BSS). Do studie bude zařazena pacientka, pokud splní jedno nebo více z následujících kritérií MUSA: nepravidelné okraje tumoru, cystické oblasti v lézi (jako známka centrální nekrózy), nerovnoměrná echogenita, střední až hojná intralezionální vaskularita a nepřítomnost kalcifikací a/nebo celkové skóre BSS ≥ 1.

Pacient bude dále odeslán na zobrazení magnetickou rezonancí (volitelné) a do 4 týdnů po vyšetření v USA podstoupí TCB. Ve vybraných centrech, která se rozhodnou zúčastnit se této nepovinné části studie, budou všichni pacienti s ≥ 1 kritériem MUSA a/nebo celkovým skóre BSS ≥ 1 na základě vyšetření v USA odesláni k zobrazení MRI. Snímky budou pořízeny pomocí 3T MRI. Parametry sekvencí (Sagitální T2, Coronal T2, Axial T2, Axial DWI, Axial T1 3D DIXON, Axial Perfusion T1 3D, Axial T1 3D DIXON post kontrast) budou hodnoceny v souladu s pokyny Evropské společnosti pro urogenitální radiologii (ESUR). Dva zkušení čtenáři v gynekologickém onkologickém zobrazování prohlédnou všechny MRI snímky a vypočítají MRI skóre.

Biopsie tru-cut se provádí ambulantně bez nutnosti jakékoli anestezie v litotomické poloze. Pomocí automatické bioptické pistole a 18-gauge jednorázové jehly pro biopsii jádra tkáně se z nádoru odeberou čtyři vzorky tkáňového válce. Pokud to lokalizace léze a anatomické poměry umožňují, je preferován transcervikální přístup bez porušení kontinuity perimetria. Pokud je léze lokalizována v děložní záhubě nebo je cílit děložní dutinou, je možný přístup transcervikálním kanálem a měl by být zvážen. Pokud nejsou obě výše popsané metody proveditelné, je možný i transvaginální přístup. Ve všech případech se pro správnou navigaci používá transvaginální US. Pacienti budou po biopsii sledováni po dobu 30 minut a poté propuštěni. Další sledování pacientů bude probíhat 24 hodin a dva týdny po výkonu telefonicky s posouzením bolesti pacienta, celkového prožívání a případných komplikací.

Budou vyhodnoceny intraoperační a časné postprocedurální komplikace a nežádoucí účinky budou hodnoceny 14. den po TCB podle Clavien-Dindo Surgical klasifikace komplikací. Bolest bude hodnocena během TCB, 30 minut po zákroku a po 24 hodinách pomocí numerické hodnotící stupnice (NRS). Celková zkušenost bude hodnocena pomocí dotazníku: FACIT-TS-G (verze 4) 30 minut po zákroku.

Vyhodnocení vzorků bude provedeno na každém zúčastněném místě specializovaným, zkušeným patologem podle standardních diagnostických postupů. Biologická povaha vřetenobuněčných leiomyocelulárních nádorů bude stanovena podle tabulky 2 (upraveno z WHO klasifikace nádorů ženských pohlavních orgánů 2020).

V případě potřeby se použije imunohistochemické nebo molekulární vyšetření. U lézí hladkého svalstva bude analyzován stav genové mutace PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX a DAXX. U lézí jiných histologických typů bude provedeno sekvenování RNA nové generace, případně doplněné imunohistochemickým vyšetřením. Tato vyšetření jsou běžně prováděna v rámci standardizovaných diagnostických postupů a nebudou hrazena z nákladů projektu. Histologické nálezy z jiného než hlavního pohledu, které nebudou odpovídat charakteristikám konvenčního leiomyomu (buď z TCB nebo definitivního histologického výsledku), budou podrobeny druhému hodnocení na hlavním místě starším gynekologem-patologem. Následující vzorky budou uloženy v biobankách v každé příslušné instituci: DNA vzorku nádoru (izolovaná z jednoho rychle zmrazeného vzorku TCB); reprezentativní blok nádorové tkáně fixovaný v parafínu (FFPE) a reprezentativní blok FFPE nenádorové myometriální tkáně (oba odebrané během léčebné operace). Všechny vzorky budou odebrány se záměrem, aby byly použity pro budoucí translační a průzkumný výzkum, včetně studií, jejichž cílem je vyhodnotit souvislost mezi biomarkery a klinicko-chirurgicko-patologickými charakteristikami. Všechny vzorky budou uloženy v biobance příslušné instituce. Účast na překladatelské části není pro účast ve zkušebním testu povinná, ale je vysoce doporučena. Pacientovi bude poskytnut samostatný formulář souhlasu, aby získal povolení pro veškeré skladování biologického materiálu a budoucí translační studie. Na základě výsledku histologie získaného z TCB budou pacienti rozděleni do tří skupin. Následný klinický management bude určen podle příslušné skupiny:

Podskupina 1: Pacientky s typickým benigním histologickým výsledkem TCB podstoupí elektivní operaci do 8 týdnů od obdržení výsledků s preferencí minimálně invazivního přístupu, tj. nejčastěji laparoskopické myomektomie nebo laparoskopické hysterektomie.

Podskupina 2: Pacienti s atypickým histologickým výsledkem TCB (tj. s jiným než konvenčním leiomyomem, ale bez známek malignity) podstoupí elektivní operaci do 6 týdnů od obdržení výsledků s preferencí laparoskopie, ale s vyloučením nechráněné mocné morcelace patologické tkáně .

Neobsažená morcelace bude použita výhradně pro nádory s benigní histologií TCB a nesuspektním peroperačním výskytem resekovaného nádoru dělohy. U všech ostatních nádorů, tj. s nestandardní histologií TCB a/nebo atypickým či podezřelým perioperačním vzhledem, nebo standardní histologií TCB a atypickým nebo suspektním peroperačním vzhledem, bude přísně preferována technika uzavřené morcelace.

Podskupina 3: Pacienti s histologickým výsledkem z TCB, kteří jsou jasně maligní nebo suspektní na malignitu, podstoupí otevřenou operaci, konkrétně abdominální hysterektomii. U žen s nekompletními reprodukčními plány lze po podrobné konzultaci s onkogynekologickým týmem a pacientkou provést otevřenou resekci nádoru, na základě výsledku definitivní histologie přidat sekundární hysterektomii. Výkon by měl být proveden co nejdříve, s maximálním intervalem mezi výsledkem histologického vyšetření TCB a plánovaným chirurgickým výkonem ne delším než 3 týdny.

V případech nádorů bez průniku přes děložní serózu (podle US a peroperačně) a bez nutnosti morcelace pro evakuaci vzorku lze provést totální laparoskopickou hysterektomii.

Podskupina 4: V případě neplatného výsledku histologie TCB podstoupí pacient omezenou morcelaci během laparoskopického výkonu nebo otevřené operace do 4 týdnů po TCB.

Definitivní histologické výsledky z operace budou hodnoceny pomocí stejných histopatologických kritérií jako v histologii TCB. Definitivní histologie bude porovnána s histologickými výsledky z předchirurgického TCB.

Pro analýzu primárního cíle bude přesnost histologických výsledků z TCB stanovena s použitím definitivních pooperačních histologických výsledků jako referenčního standardu.

Velikost vzorku 217 pacientů se sonograficky atypickými lézemi myometria byla vypočtena pro stanovení přesnosti diagnostické metody se stupněm přesnosti odhadu 0,07, 95% spolehlivost a 80% síla; za předpokladu poměru mezi pacienty s/bez atypické léze podle konečné patologie 23:77, jak je založeno na datech retrospektivní databáze. Vzhledem k možnému výpadku nebo nedostupnosti dat u 15 % pacientů dosahuje konečná velikost vzorku 250 pacientů. Analýza byla vypočítána pomocí softwaru PASS 13 Power Analysis and Sample Size (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/pass.

Pokud tato studie prokáže přesnost TCB myometriální léze, může poskytnout nový diagnostický nástroj a významně ovlivnit klinickou praxi.

Pozitivní výsledek studie by mohl vytvořit důkaz úrovně A pro změnu mezinárodních standardů a zavést rehabilitaci do běžné klinické praxe. Na národní úrovni je cílem studie standardizovat a zlepšit péči o gynekologické pacientky se sonografickými atypickými lézemi myometria. Závěrečná analýza primárního cíle je určena k publikaci ve špičkovém lékařském časopise. Studie by také mohla poskytnout prospektivní analýzy genomové charakterizace nádorů myometria a také explorační analýzu spolehlivosti jednotlivých zobrazovacích metod při předběžném výběru pacientů s atypickými nálezy myometria.