De rol van pre-chirurgische Tru-Cut-biopsie bij de behandeling van atypische myometriale laesies (MYSTR)

Het is de bedoeling dat er in totaal 250 patiënten zullen worden geïncludeerd, wat neerkomt op een geschat uitvalpercentage van 15%. Studiegegevens zullen worden verzameld en beheerd met behulp van het open-sourceplatform REDCap (Research Electronic Data Capture), dat de veilige verzameling van onderzoeksgegevens via een webgebaseerde interface mogelijk maakt. REDCap is ontwikkeld door Vanderbilt University in Nashville, Tennessee en wordt gebruikt door Charles University in Praag onder een permanente overeenkomst om het gebruik van REDCap voor academische en onderzoeksdoeleinden mogelijk te maken. De REDCap-platformomgeving voldoet aan 21 CFR Part 11, FISMA, HIPAA en GDPR.

Patiënten worden op elk van de deelnemende locaties geïdentificeerd. Als een patiënt aan alle inclusiecriteria voldoet, wordt zij geïnformeerd over het onderzoek en wordt haar gevraagd een geïnformeerde toestemming (ICF) te ondertekenen. Bij alle patiënten die voor TCB worden verwezen, worden de bloedtellingen en de baseline-stollingsparameters gecontroleerd voordat de biopsie wordt uitgevoerd, om bloedingscomplicaties te elimineren. Alle patiënten zullen een standaard echografisch onderzoek ondergaan met de nadruk op de beschrijving van de vleesboom met atypische kenmerken volgens de MUSA-verklaring en/of de Basel-sarcoomschaalscore (BSS). Een patiënt zal in het onderzoek worden opgenomen als zij aan een of meer van de volgende MUSA-criteria voldoet: onregelmatige tumorranden, cystische gebieden in de laesie (als een teken van centrale necrose), niet-uniforme echogeniciteit, matige tot overvloedige intralaesionale vasculariteit en een afwezigheid van verkalkingen en/of BSS-totaalscore ≥ 1.

De patiënt wordt verder verwezen naar MRI-beeldvorming (optioneel) en zal binnen 4 weken na het Amerikaanse onderzoek TCB ondergaan. In geselecteerde centra die zullen beslissen om deel te nemen aan dit optionele deel van het onderzoek, zullen alle patiënten met ≥ 1 MUSA-criterium en/of BSS-totaalscore ≥ 1 op basis van het Amerikaanse onderzoek worden doorverwezen voor MRI-beeldvorming. Beelden worden verkregen met 3T MRI. De sequentieparameters (Sagittale T2, Coronale T2, Axiale T2, Axiale DWI, Axiale T1 3D DIXON, Axiale Perfusie T1 3D, Axiale T1 3D DIXON na contrast) zullen worden geëvalueerd in overeenstemming met de richtlijnen van de European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Twee ervaren lezers op het gebied van gynaecologische oncologische beeldvorming zullen alle MRI-beelden bekijken en de MRI-score berekenen.

De tru-cut biopsie wordt poliklinisch uitgevoerd zonder dat er anesthesie in lithotomische positie nodig is. Met behulp van een automatisch biopsiepistool en een 18-gauge wegwerpbare biopsienaald met kernweefsel worden vier weefselcilindermonsters uit de tumor genomen. Als de lokalisatie van de laesie en de anatomische omstandigheden dit toelaten, verdient de transcervicale benadering zonder de continuïteit van het perimetrium te onderbreken de voorkeur. Als de laesie gelokaliseerd is in het baarmoederslijmvlies, of te bereiken is via de baarmoederholte, is de transcervicale kanaalbenadering haalbaar en moet worden overwogen. Als beide hierboven beschreven methoden niet haalbaar zijn, is een transvaginale aanpak ook mogelijk. In alle gevallen wordt transvaginale US gebruikt voor correcte navigatie. Patiënten worden na de biopsie gedurende 30 minuten geobserveerd en vervolgens ontslagen. Andere follow-up van de patiënten zal 24 uur en twee weken na de procedure telefonisch plaatsvinden, waarbij de pijn van de patiënt, de algehele ervaring en eventuele complicaties worden beoordeeld.

Intraoperatieve en vroege post-procedurele complicaties zullen worden geëvalueerd, en bijwerkingen zullen worden beoordeeld op de 14e dag na TCB volgens de classificatie van Clavien-Dindo chirurgische complicaties. Pijn wordt beoordeeld tijdens de TCB, 30 minuten na de procedure en na 24 uur met behulp van de numerieke beoordelingsschaal (NRS). De algehele ervaring zal worden beoordeeld met behulp van de vragenlijst: FACIT-TS-G (versie 4) 30 minuten na de procedure.

Monsterevaluatie zal op elke deelnemende locatie worden uitgevoerd door een toegewijde, ervaren patholoog volgens standaard diagnostische procedures. De biologische aard van leiomyocellulaire tumoren van spindelcellen zal worden bepaald volgens Tabel 2 (gewijzigd ten opzichte van de WHO-classificatie van vrouwelijke genitale tumoren 2020).

Indien nodig zal immunohistochemisch of moleculair onderzoek worden gebruikt. Voor gladde spierlaesies zal de genmutatiestatus van PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX en DAXX worden geanalyseerd. Bij laesies van andere histologische typen zal RNA next-generation sequencing worden uitgevoerd, eventueel vergezeld van immunohistochemisch onderzoek. Deze onderzoeken worden routinematig uitgevoerd als onderdeel van gestandaardiseerde diagnostische procedures en worden niet gedekt door de projectkosten. Histologische bevindingen van andere dan het hoofdgezichtspunt die niet zullen voldoen aan de kenmerken van conventioneel leiomyoom (hetzij van TCB, hetzij van een definitief histologisch resultaat) zullen een tweede evaluatie ondergaan op de hoofdlocatie door een senior gynaeco-patholoog. De volgende monsters zullen in biobanken bij elke respectieve instelling worden opgeslagen: tumormonster-DNA (geïsoleerd uit één snel ingevroren TCB-monster); representatief in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok en representatief FFPE niet-tumor myometriumweefselblok (beide geoogst tijdens curatieve chirurgie). Alle monsters zullen worden verzameld met de bedoeling om te worden gebruikt voor toekomstig translationeel en verkennend onderzoek, inclusief studies die tot doel hebben de associatie tussen biomarkers en klinisch-chirurgisch-pathologische kenmerken te evalueren. Alle monsters worden opgeslagen in de biobank van de betreffende instelling. Deelname aan het vertaalgedeelte is niet verplicht voor de proefdeelname, maar wordt wel sterk aanbevolen. Er zal een afzonderlijk toestemmingsformulier aan de patiënt worden verstrekt om toestemming te verkrijgen voor alle opslag van biologisch materiaal en toekomstige translationele onderzoeken. Op basis van het histologische resultaat verkregen uit de TCB zullen patiënten in drie groepen worden ingedeeld. Het daaropvolgende klinische beleid zal worden bepaald op basis van de juiste groep:

Subgroep 1: Patiënten met een typisch goedaardig histologisch resultaat van TCB zullen binnen 8 weken na ontvangst van de resultaten een electieve operatie ondergaan, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan een minimaal invasieve aanpak, dat wil zeggen meestal laparoscopische myomectomie of laparoscopische hysterectomie.

Subgroep 2: Patiënten met een atypisch histologisch resultaat van TCB (dat wil zeggen anders dan conventioneel leiomyoom maar zonder tekenen van maligniteit) zullen binnen 6 weken na ontvangst van de resultaten een electieve operatie ondergaan, met een voorkeur voor laparoscopie maar met uitsluiting van onbeschermde krachtmorcellatie van pathologisch weefsel .

Onbeperkte morcellatie zal uitsluitend worden gebruikt voor tumoren met goedaardige TCB-histologie en een niet-verdacht perioperatief uiterlijk van een gereseceerde baarmoedertumor. De ingeperkte morcellatietechniek zal strikt de voorkeur hebben voor alle andere tumoren, d.w.z. met niet-standaard TCB-histologie en/of atypisch of verdacht perioperatief uiterlijk, of standaard TCB-histologie en atypisch of verdacht perioperatief uiterlijk.

Subgroep 3: Patiënten met een histologisch resultaat van de TCB die duidelijk kwaadaardig zijn of verdacht zijn op een maligniteit, ondergaan een open operatie, met name een abdominale hysterectomie. Bij vrouwen met onvolledige voortplantingsplannen kan open resectie van de tumor worden uitgevoerd na gedetailleerd overleg met het oncogynaecologische team en de patiënt. Er kan een secundaire hysterectomie worden toegevoegd op basis van het resultaat van definitieve histologie. De procedure moet zo snel mogelijk worden uitgevoerd, met een maximaal interval tussen het resultaat van TCB-histologie en een electieve operatie van niet meer dan 3 weken.

In gevallen van tumoren zonder penetratie door de baarmoederserosa (volgens de VS en perioperatief) en zonder dat morcellatie nodig is voor de evacuatie van het monster, kan een totale laparoscopische hysterectomie worden uitgevoerd.

Subgroep 4: In geval van een ongeldig TCB-histologieresultaat zal de patiënt binnen 4 weken na de TCB een ingeperkte morcellatie ondergaan tijdens een laparoscopische procedure of een open operatie.

De definitieve histologische resultaten van de operatie zullen worden geëvalueerd met behulp van dezelfde histopathologische criteria als bij TCB-histologie. De definitieve histologie zal worden vergeleken met de histologische resultaten van de pre-chirurgische TCB.

Voor de primaire eindpuntanalyse zal de nauwkeurigheid van de histologische resultaten van TCB worden vastgesteld met behulp van de definitieve postoperatieve histologische resultaten als referentiestandaard.

De steekproefomvang van 217 patiënten met echografisch atypische myometriale laesies werd berekend om de nauwkeurigheid van de diagnostische methode vast te stellen, met een schattingsprecisie van 0,07, 95% betrouwbaarheid en 80% power; uitgaande van de verhouding tussen patiënten met/zonder atypische laesie volgens de uiteindelijke pathologie van 23:77, gebaseerd op de retrospectieve databasegegevens. Rekening houdend met een mogelijke uitval of onbeschikbaarheid van gegevens bij 15% van de patiënten, bedraagt ​​de uiteindelijke steekproefomvang 250 patiënten. De analyse werd berekend met behulp van PASS 13 Power Analysis and Sample Size Software (2014). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, VS, ncss.com/software/pass.

Als dit onderzoek de nauwkeurigheid van TCB van myometriumlaesies bewijst, zou het een nieuw diagnostisch hulpmiddel kunnen opleveren en een aanzienlijke impact kunnen hebben op de klinische praktijk.

Een positief onderzoeksresultaat zou niveau A-bewijs kunnen leveren voor een verandering van internationale normen en prehabilitatie in een routinematige klinische praktijk kunnen implementeren. Op nationaal niveau heeft de studie tot doel de zorg voor gynaecologische patiënten met echografische atypische myometriumlaesies te standaardiseren en te verbeteren. Een primaire eindpunt eindanalyse is bedoeld voor publicatie in een medisch toptijdschrift. De studie zou ook prospectieve genomische karakteriseringsanalyses van myometriumtumoren kunnen opleveren, evenals de verkennende analyse van de betrouwbaarheid van individuele beeldvormingsmethoden bij de voorlopige selectie van patiënten met atypische myometriumbevindingen.