Die Rolle der präoperativen Tru-Cut-Biopsie bei der Behandlung atypischer Myometriumläsionen (MYSTR)

Insgesamt sollen 250 Patienten aufgenommen werden, was einer geschätzten Abbrecherquote von 15 % entspricht. Studiendaten werden mithilfe der Open-Source-Plattform REDCap (Research Electronic Data Capture) erfasst und verwaltet, die die sichere Erfassung von Forschungsdaten über eine webbasierte Schnittstelle ermöglicht. REDCap wurde von der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, entwickelt und wird von der Charles University in Prag im Rahmen einer ständigen Vereinbarung verwendet, die die Nutzung von REDCap für akademische und Forschungszwecke ermöglicht. Die REDCap-Plattformumgebung entspricht 21 CFR Part 11, FISMA, HIPAA und DSGVO.

Die Patienten werden an jedem der teilnehmenden Standorte identifiziert. Wenn eine Patientin alle Einschlusskriterien erfüllt, wird sie über die Studie informiert und gebeten, eine Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen. Bei allen zur TCB überwiesenen Patienten werden vor der Durchführung der Biopsie ihr Blutbild und ihre Ausgangskoagulationsparameter überprüft, um Blutungskomplikationen auszuschließen. Alle Patienten werden einer Standard-Ultraschalluntersuchung unterzogen, wobei der Schwerpunkt auf der Beschreibung des Myoms mit atypischen Merkmalen gemäß der MUSA-Erklärung und/oder dem Basel Sarcoma Scale Score (BSS) liegt. Eine Patientin wird in die Studie aufgenommen, wenn sie eines oder mehrere der folgenden MUSA-Kriterien erfüllt: unregelmäßige Tumorgrenzen, zystische Bereiche in der Läsion (als Zeichen einer zentralen Nekrose), ungleichmäßige Echogenität, mäßige bis starke intraläsionale Vaskularität und keine Verkalkungen und/oder BSS-Gesamtpunktzahl ≥ 1.

Der Patient wird weiter zur MRT-Bildgebung überwiesen (optional) und sich innerhalb von 4 Wochen nach der US-Untersuchung einer TCB unterziehen. In ausgewählten Zentren, die sich für die Teilnahme an diesem optionalen Teil der Studie entscheiden, werden alle Patienten mit ≥ 1 MUSA-Kriterium und/oder BSS-Gesamtscore ≥ 1 basierend auf der US-Untersuchung zur MRT-Bildgebung überwiesen. Die Bilder werden mit 3T-MRT aufgenommen. Die Sequenzparameter (Sagittal T2, Koronal T2, Axial T2, Axial DWI, Axial T1 3D DIXON, Axial Perfusion T1 3D, Axial T1 3D DIXON nach Kontrast) werden gemäß den Richtlinien der European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ausgewertet. Zwei erfahrene Gutachter in der Bildgebung in der gynäkologischen Onkologie überprüfen alle MRT-Bilder und berechnen den MRT-Score.

Die Tru-Cut-Biopsie wird ambulant und ohne Anästhesie in Steinschnittlage durchgeführt. Mit einer automatischen Biopsiepistole und einer 18-Gauge-Einweg-Gewebebiopsienadel werden vier Gewebezylinderproben aus dem Tumor entnommen. Wenn die Lokalisation der Läsion und die anatomischen Gegebenheiten dies zulassen, wird der transzervikale Ansatz ohne Unterbrechung der Kontinuität des Perimetriums bevorzugt. Wenn die Läsion im Gebärmutterhals lokalisiert ist oder von der Gebärmutterhöhle angegriffen werden kann, ist der transzervikale Kanalansatz möglich und sollte in Betracht gezogen werden. Sollten beide oben beschriebenen Methoden nicht durchführbar sein, ist auch ein transvaginaler Zugang möglich. In allen Fällen wird für die korrekte Navigation der transvaginale US verwendet. Die Patienten werden nach der Biopsie 30 Minuten lang beobachtet und dann entlassen. Weitere Nachuntersuchungen der Patienten werden 24 Stunden und zwei Wochen nach dem Eingriff telefonisch durchgeführt, wobei die Schmerzen des Patienten, sein Gesamterlebnis und mögliche Komplikationen beurteilt werden.

Intraoperative und frühe postoperative Komplikationen werden bewertet, und unerwünschte Ereignisse werden am 14. Tag nach dem TCB gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation chirurgischer Komplikationen beurteilt. Die Schmerzen werden während des TCB, 30 Minuten nach dem Eingriff und nach 24 Stunden anhand der numerischen Bewertungsskala (NRS) beurteilt. Die Gesamterfahrung wird anhand des Fragebogens FACIT-TS-G (Version 4) 30 Minuten nach dem Eingriff bewertet.

Die Probenauswertung wird an jedem teilnehmenden Standort von einem engagierten, erfahrenen Pathologen gemäß den Standarddiagnoseverfahren durchgeführt. Die biologische Natur von leiomyozellulären Spindelzelltumoren wird gemäß Tabelle 2 (modifiziert nach der WHO-Klassifikation weiblicher Genitaltumoren 2020) bestimmt.

Bei Bedarf werden immunhistochemische oder molekulare Untersuchungen durchgeführt. Bei Läsionen der glatten Muskulatur wird der Genmutationsstatus von PTEN, pRb, TP53, MTAP, ATRX und DAXX analysiert. Bei Läsionen anderer histologischer Art wird eine RNA-Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt, optional begleitet von einer immunhistochemischen Untersuchung. Diese Untersuchungen werden routinemäßig im Rahmen standardisierter Diagnoseverfahren durchgeführt und sind nicht durch die Projektkosten abgedeckt. Histologische Befunde von anderen Stellen als der Hauptstelle, die nicht den Merkmalen eines konventionellen Leiomyoms entsprechen (entweder aus TCB oder definitiven histologischen Ergebnissen), werden am Hauptstandort einer zweiten Bewertung durch einen leitenden Gynäkopathologen unterzogen. Folgende Proben werden in Biobanken der jeweiligen Einrichtung gelagert: Tumorproben-DNA (isoliert aus einer schockgefrorenen TCB-Probe); repräsentativer formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock und repräsentativer FFPE-Nichttumor-Myometriumgewebeblock (beide während einer kurativen Operation entnommen). Alle Proben werden mit der Absicht gesammelt, für zukünftige translationale und explorative Forschung verwendet zu werden, einschließlich Studien, die darauf abzielen, den Zusammenhang zwischen Biomarkern und klinisch-chirurgischen-pathologischen Merkmalen zu bewerten. Alle Proben werden in der Biobank der jeweiligen Einrichtung gelagert. Die Teilnahme am Übersetzungsteil ist für die Probeteilnahme nicht verpflichtend, wird aber dringend empfohlen. Dem Patienten wird ein separates Einverständnisformular ausgehändigt, um die Erlaubnis für die Lagerung aller biologischen Materialien und zukünftige translationale Studien einzuholen. Basierend auf dem histologischen Ergebnis des TCB werden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt. Das anschließende klinische Management wird entsprechend der entsprechenden Gruppe festgelegt:

Untergruppe 1: Patienten mit einem typischen gutartigen histologischen Ergebnis einer TCB werden innerhalb von 8 Wochen nach Erhalt der Ergebnisse einer elektiven Operation unterzogen, wobei ein minimalinvasiver Ansatz bevorzugt wird, d. h. am häufigsten eine laparoskopische Myomektomie oder eine laparoskopische Hysterektomie.

Untergruppe 2: Patienten mit einem atypischen histologischen TCB-Ergebnis (d. h. anders als herkömmliche Leiomyome, aber ohne Anzeichen einer Malignität) werden innerhalb von 6 Wochen nach Erhalt der Ergebnisse einem elektiven chirurgischen Eingriff unterzogen, wobei die Laparoskopie bevorzugt wird, jedoch eine ungeschützte Kraftmorzellierung von pathologischem Gewebe ausgeschlossen ist .

Die nicht enthaltene Morcellation wird ausschließlich bei Tumoren mit gutartiger TCB-Histologie und nicht verdächtigem perioperativem Erscheinungsbild eines resezierten Uterustumors eingesetzt. Bei allen anderen Tumoren, d. h. bei nicht standardmäßiger TCB-Histologie und/oder atypischem oder verdächtigem perioperativem Erscheinungsbild oder bei Standard-TCB-Histologie und atypischem oder verdächtigem perioperativem Erscheinungsbild, wird die Technik der geschlossenen Morcellation strikt bevorzugt.

Untergruppe 3: Patienten mit einem histologischen Ergebnis der TCB, die eindeutig bösartig oder bösartig sind, werden einer offenen Operation, insbesondere einer abdominalen Hysterektomie, unterzogen. Bei Frauen mit unvollständigen Fortpflanzungsplänen kann nach ausführlicher Rücksprache mit dem onkogynäkologischen Team und der Patientin eine offene Resektion des Tumors durchgeführt werden, auf der Grundlage des Ergebnisses der definitiven Histologie kann eine sekundäre Hysterektomie hinzugefügt werden. Der Eingriff sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden, wobei der maximale Abstand zwischen dem Ergebnis der TCB-Histologie und der geplanten Operation nicht mehr als 3 Wochen betragen sollte.

Bei Tumoren ohne Penetration durch die Gebärmutterserosa (laut US und perioperativ) und ohne dass eine Morzellierung zur Probenentnahme erforderlich ist, kann eine totale laparoskopische Hysterektomie durchgeführt werden.

Untergruppe 4: Im Falle eines ungültigen TCB-Histologieergebnisses wird der Patient innerhalb von 4 Wochen nach dem TCB während eines laparoskopischen Eingriffs oder einer offenen Operation einer eingedämmten Morzellierung unterzogen.

Die endgültigen histologischen Ergebnisse der Operation werden anhand derselben histopathologischen Kriterien wie bei der TCB-Histologie bewertet. Die endgültige Histologie wird mit den histologischen Ergebnissen der präoperativen TCB verglichen.

Für die primäre Endpunktanalyse wird die Genauigkeit der histologischen Ergebnisse der TCB anhand der endgültigen postoperativen histologischen Ergebnisse als Referenzstandard ermittelt.

Die Stichprobengröße von 217 Patienten mit sonographisch atypischen Myometriumläsionen wurde berechnet, um die Genauigkeit der Diagnosemethode zu ermitteln, mit einem Schätzgenauigkeitsgrad von 0,07, 95 % Konfidenz und 80 % Trennschärfe; unter der Annahme, dass das Verhältnis zwischen Patienten mit/ohne atypischer Läsion gemäß der endgültigen Pathologie 23:77 beträgt, basierend auf den retrospektiven Datenbankdaten. Unter Berücksichtigung eines möglichen Studienabbruchs oder der Nichtverfügbarkeit von Daten bei 15 % der Patienten beträgt die endgültige Stichprobengröße 250 Patienten. Die Analyse wurde mit der PASS 13 Power Analysis and Sample Size Software (2014) berechnet. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA, ncss.com/software/pass.

Wenn diese Studie die Genauigkeit der TCB bei Myometriumläsionen beweist, könnte sie ein neues diagnostisches Instrument darstellen und erhebliche Auswirkungen auf die klinische Praxis haben.

Ein positives Studienergebnis könnte Evidenz der Stufe A für eine Änderung internationaler Standards liefern und die Prähabilitation in die routinemäßige klinische Praxis umsetzen. Auf nationaler Ebene zielt die Studie darauf ab, die Versorgung gynäkologischer Patientinnen mit sonographisch atypischen Myometriumläsionen zu standardisieren und zu verbessern. Eine endgültige Analyse des primären Endpunkts ist für die Veröffentlichung in einer führenden medizinischen Fachzeitschrift vorgesehen. Die Studie könnte auch prospektive genomische Charakterisierungsanalysen von Myometriumtumoren sowie die explorative Analyse der Zuverlässigkeit einzelner bildgebender Verfahren bei der Vorauswahl von Patienten mit atypischen Myometriumbefunden liefern.