Kirurgi och reducering av joniserande strålning av den okända primära (SUPERIOR)

Ungefär 3 % av alla patienter med skivepitelcancer i huvud och hals uppvisar nodalsjukdom från en okänd primär (PUK). Förekomsten av PUK har ökat i takt med ökningen av humant papillomvirus (HPV)-medierat orofaryngealt SCC (OPSCC). HPV-medierad PUK representerar nu minst hälften av huvud- och hals-PUK-populationen, med en utmärkt prognos och cirka 90 % 5-års överlevnad (OS).

Upparbetningen av PUK har förbättrats avsevärt med introduktionen av positronemissionstomografi (PET) och transoral robotkirurgi (TORS). PET identifierar minst 40 % av primära patienter hos PUK-patienter när klinisk och radiologisk bearbetning är negativ, och TORS har en högre primär identifieringsgrad (70 %-80 %). Nuvarande riktlinjer rekommenderar tonsillektomi och tungbasslemhinnesektomi vid upparbetning av PUK-patienter.

Definitiv hantering av HPV-medierad PUK är fortfarande kontroversiell, med botande alternativ inklusive primär halsdissektion ± adjuvant terapi eller primär strålbehandling ± samtidig kemoterapi. Behandlingssjukligheten är signifikant, trots de utmärkta resultaten (90 % 5-års OS). Nyckelfrågor inkluderar valet av initial behandlingsmodalitet och om slemhinneytor ska behandlas profylaktiskt med strålning.

Aktuella riktlinjer rekommenderar enstaka modalitetskirurgi (nackdissektion) för lågvolyms nacksjukdom. Denna rekommendation är baserad på studier som tyder på låga primära uppkomstfrekvenser (1,5%-7%) och resultat jämförbara med icke-kirurgiska behandlingsparadigm. Bevis från OPSCC i ett tidigt skede stöder enbart kirurgi som ett säkert alternativ för HPV-medierad PUK.

En kritisk fråga är om man ska bestråla slemhinneytor vid användning av strålbehandling för HPV-medierad PUK. Nya data tyder på att utelämnande av slemhinnestrålning har en mycket låg risk (<5%) för primär tumöruppkomst, vilket potentiellt förbättrar livskvaliteten på lång sikt och minskar toxiciteter som dysfagi och xerostomi. Flera retrospektiva studier stöder säkerheten och minskad toxicitet av involverad nackstrålbehandling utan slemhinnebestrålning.

Denna studie är speciellt utformad med en nackdissektion i förväg tillsammans med tonsillektomi och tungbasslemhinnesektomi. Att kombinera en terapeutisk halsdissektion i förväg med slutskedet av den diagnostiska upparbetningen har flera fördelar. Kirurgisk behandling av nacken hos utvalda patienter under tonsillektomi och tungbasslemhinnesektomi påskyndar behandlingen, undviker ytterligare förseningar, minskar kostnaderna för vårdinrättningar och förhindrar behovet av en andra operation om ingen primär identifieras. Tillägget av halsdissektion till tonsillektomi och tungbasslemhinnesektomi involverar också relativt liten ytterligare kirurgisk sjuklighet i samband med en patient som redan genomgår faryngeal kirurgi. I vissa fall kan kirurgisk behandling i förväg av halsen slutföra den definitiva behandlingen så snart som möjligt. Patienter med nacksjukdom med medelvolym, som kräver behandling med dubbla modaliteter, har inte heller någon ytterligare kirurgisk fördröjning och kan fortsätta till strålbehandling efter ett enda kirurgiskt möte. En halsdissektion i förväg är också guldstandarden för lymfkörtelutvärdering och kan sänka patienterna till en unimodalitetsmetod och därigenom undvika ytterligare toxicitet. Till exempel, om avbildning tyder på flera involverade ipsilaterala noder hos en HPV-medierad PUK-patient, skulle konventionell behandling involvera dubbelmodalitetsterapi. Patologisk stadieindelning kan sänka denna patient till ett unimodalitetsparadigm, vilket besparar dem betydande toxicitet.

I denna randomiserade fas II-studie antar studieteamet att utelämnande av slemhinnestrålning kommer att leda till förbättrad livskvalitet, minskad toxicitet och låga frekvenser av primär tumöruppkomst. Vidare antar forskarna att enbart halsdissektion för lågvolym HPV-medierad PUK kommer att resultera i utmärkta onkologiska och funktionella resultat.

Huvudsyftet är att bedöma effekten av att utelämna slemhinnestrålning på onkologiska utfall, toxicitet, funktionella utfall och livskvalitet (QOL) hos patienter med p16-positiv PUK.

Det primära effektmåttet är att bestämma graden av primär uppkomst av en mukosal p16-positiv SCC i den övre matsmältningskanalen jämfört med historiska kontroller.

De sekundära slutpunkterna inkluderar:

Livskvalitet (med MDADI, EORTC QLQ-C30 och H&N35, EQ-5D-5L, NDII) Total överlevnad (OS) Sjukdomsfri överlevnad Regionalt återfall i nacken Avlägset återfall utanför den övre matsmältningskanalen och halsnivåer Behandlingshastighet för primär uppkomst Frekvens av oräddningsbar primär uppkomst Frekvens av perkutan insättning och användning av matningsslang efter 1 år Sväljfunktion (DIGEST-poäng, FOIS) Toxicitet (CTCAE version 5) Patienterna kommer att randomiseras 1:2 mellan standardvård (arm 1) och utelämnande av strålning till slemhinneytor (arm 2).

Genom att kombinera halsdissektion med tonsillektomi och tungbasslemhinnesektomi påskyndar behandlingen, minskar kostnaderna och undviker ytterligare operation. Detta tillvägagångssätt involverar mindre ytterligare kirurgisk sjuklighet och kan slutföra definitiv behandling så snart som möjligt. Halsdissektion i förväg möjliggör också noggrann lymfkörtelutvärdering och potentiell nedstegring, vilket besparar patienterna från ytterligare toxicitet.

SUPERIOR-studien syftar till att fastställa om utelämnande av slemhinnestrålning förbättrar livskvaliteten och minskar toxiciteten hos HPV-medierade PUK-patienter, samtidigt som man utvärderar effekten av enbart halsdissektion för lågvolymsjukdom. Studien syftar till att fastställa evidensbaserade riktlinjer för optimal hantering av HPV-medierad PUK.