Chirurgie en vermindering van ioniserende straling van de onbekende primaire (SUPERIOR)

Ongeveer 3% van alle patiënten met plaveiselcelcarcinoom (SCC) van hoofd en nek heeft een klierziekte veroorzaakt door een onbekende primaire (PUK). De incidentie van PUK is toegenomen in combinatie met de opkomst van door het humaan papillomavirus (HPV) gemedieerde orofaryngeale SCC (OPSCC). HPV-gemedieerde PUK vertegenwoordigt nu ten minste de helft van de hoofd- en nek-PUK-populatie, met een uitstekende prognose en ongeveer 90% van de vijfjaars overall survival (OS).

Het onderzoek naar PUK is aanzienlijk verbeterd met de introductie van positronemissietomografie (PET) beeldvorming en transorale robotchirurgie (TORS). PET identificeert ten minste 40% van de primaire gevallen bij PUK-patiënten wanneer het klinische en radiologische onderzoek negatief is, en TORS heeft een hoger primaire identificatiepercentage (70%-80%). De huidige richtlijnen bevelen tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis aan bij het onderzoek van PUK-patiënten.

De definitieve behandeling van HPV-gemedieerde PUK blijft controversieel, met curatieve opties waaronder primaire nekdissectie ± adjuvante therapie of primaire radiotherapie ± gelijktijdige chemotherapie. De morbiditeit tijdens de behandeling is aanzienlijk, ondanks de uitstekende uitkomsten (90% 5-jaars OS). Belangrijke kwesties zijn onder meer de keuze van de initiële behandelingsmodaliteit en de vraag of slijmvliesoppervlakken profylactisch met bestraling moeten worden behandeld.

De huidige richtlijnen bevelen een single-modality operatie (nekdissectie) aan voor nekaandoeningen met een laag volume. Deze aanbeveling is gebaseerd op onderzoeken die wijzen op een laag percentage primaire ontwenningsverschijnselen (1,5%-7%) en uitkomsten die vergelijkbaar zijn met die van niet-chirurgische behandelingsparadigma's. Bewijs uit OPSCC in een vroeg stadium ondersteunt chirurgie alleen als een veilige optie voor HPV-gemedieerde PUK.

Een cruciale vraag is of slijmvliesoppervlakken moeten worden bestraald bij gebruik van radiotherapie voor HPV-gemedieerde PUK. Uit nieuwe gegevens blijkt dat het achterwege laten van mucosale bestraling een zeer laag risico (<5%) op het ontstaan ​​van een primaire tumor met zich meebrengt, waardoor de kwaliteit van leven op de lange termijn mogelijk wordt verbeterd en toxiciteiten zoals dysfagie en xerostomie worden verminderd. Verschillende retrospectieve onderzoeken ondersteunen de veiligheid en verminderde toxiciteit van betrokken nekradiotherapie zonder bestraling van het slijmvlies.

Deze proef is specifiek ontworpen met een nekdissectie vooraf, naast een tonsillectomie en een mucosectomie aan de tongbasis. Het combineren van een therapeutische nekdissectie vooraf met de laatste fase van het diagnostisch onderzoek heeft verschillende voordelen. Het operatief behandelen van de nek bij geselecteerde patiënten tijdens tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis versnelt de behandeling, vermijdt extra vertragingen, verlaagt de kosten voor zorginstellingen en voorkomt de noodzaak van een tweede operatie als er geen primaire operatie is geïdentificeerd. De toevoeging van nekdissectie aan tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis brengt ook relatief kleine extra chirurgische morbiditeit met zich mee in de context van een patiënt die al een keelholteoperatie ondergaat. In sommige gevallen kan een voorafgaande chirurgische behandeling van de nek de definitieve behandeling zo snel mogelijk voltooien. Patiënten met een middelvolumehalsziekte, die een behandeling met twee modaliteiten nodig hebben, profiteren ook van geen verder chirurgisch uitstel en kunnen na een enkele chirurgische ingreep overgaan tot radiotherapie. Een nekdissectie vooraf is ook de gouden standaard voor de evaluatie van de lymfeklieren en kan patiënten overbrengen naar een unimodaliteitsbenadering, waardoor extra toxiciteit wordt vermeden. Als beeldvorming bijvoorbeeld meerdere betrokken ipsilaterale klieren bij een HPV-gemedieerde PUK-patiënt suggereert, zou conventionele behandeling therapie met twee modaliteiten omvatten. Pathologische stadiëring kan deze patiënt in een unimodaliteitsparadigma terugbrengen, waardoor aanzienlijke toxiciteit wordt bespaard.

In dit gerandomiseerde fase II-onderzoek veronderstelt het onderzoeksteam dat het achterwege laten van mucosale bestraling zal leiden tot een betere levenskwaliteit, verminderde toxiciteit en een lager aantal primaire tumoren. Verder veronderstellen de onderzoekers dat nekdissectie alleen voor laag-volume HPV-gemedieerde PUK zal resulteren in uitstekende oncologische en functionele resultaten.

Het hoofddoel is het beoordelen van de impact van het achterwege laten van mucosale bestraling op de oncologische uitkomsten, toxiciteit, functionele uitkomsten en kwaliteit van leven (QOL) bij patiënten met p16-positieve PUK.

Het primaire eindpunt is het bepalen van de snelheid waarmee een mucosale p16-positieve SCC in het bovenste lucht- en spijsverteringskanaal ontstaat, vergeleken met historische controles.

De secundaire eindpunten zijn onder meer:

Kwaliteit van leven (met behulp van MDADI, EORTC QLQ-C30 en H&N35, EQ-5D-5L, NDII) Totale overleving (OS) Ziektevrije overleving Regionaal recidief in de nek Herhaling op afstand buiten het bovenste lucht- en spijsverteringskanaal en nekniveaus Mate van herstelbehandeling voor primaire opkomst Percentage niet te redden primaire opkomst Percutane inbrenging en gebruik van voedingssondes na 1 jaar Slikfunctie (DIGEST-score, FOIS) Toxiciteit (CTCAE versie 5) Patiënten worden 1:2 gerandomiseerd tussen de standaardbehandeling (Arm 1) en weglaten van straling naar slijmvliesoppervlakken (arm 2).

Het combineren van nekdissectie met tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis versnelt de behandeling, verlaagt de kosten en vermijdt extra operaties. Deze aanpak brengt kleine extra chirurgische morbiditeit met zich mee en kan de definitieve behandeling zo snel mogelijk voltooien. Een nekdissectie vooraf maakt ook een nauwkeurige evaluatie van de lymfeklieren en mogelijke down-stadiëring mogelijk, waardoor patiënten worden gespaard van extra toxiciteit.

Het SUPERIOR-onderzoek heeft tot doel vast te stellen of het achterwege laten van mucosale bestraling de levenskwaliteit verbetert en de toxiciteit vermindert bij HPV-gemedieerde PUK-patiënten, terwijl de werkzaamheid van nekdissectie alleen wordt geëvalueerd voor ziekten met een laag volume. Het onderzoek beoogt evidence-based richtlijnen op te stellen voor de optimale behandeling van HPV-gemedieerde PUK.