BC3402 med Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE) vid hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, Europeiska unionens [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhållits från deltagaren/juridiska företrädaren innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar.
• Bekräftad HCC baserat på histopatologiska fynd från tumörvävnad.
• Får inte ha fått tidigare systemisk behandling för avancerad, icke-resekterbar HCC.
• Får inte vara berättigad till lokoregional terapi för inoperabel HCC. För deltagare som utvecklats efter lokoregional terapi för HCC måste lokoregional terapi (inklusive TACE eller TARE) ha slutförts ≥28 dagar före baslinjeskanningen för den aktuella studien.
• Barcelona Clinic levercancer (BCLC) stadium B (som inte är kvalificerad för lokoregional terapi) eller stadium C.
• Child-Pugh-poäng klass A.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 vid registrering.

• Deltagare med hepatit B-virusinfektion (som kännetecknas av positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg], detekterbart HBV-DNA eller hepatit B-kärnantikroppar [anti-HBc Ab]) och som är berättigade till inkludering måste behandlas med antiviral terapi, enligt institutionell praxis , för att säkerställa adekvat virussuppression (HBV-DNA ≤2000 IE/mL) före inskrivning.

  o Notera: HBV-positiva deltagare måste fortsätta med antiviral terapi under studiens varaktighet och måste fortsätta behandlingen i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

• Deltagare med hepatit C-virusinfektion som annars är kvalificerade för inkludering måste bekräftas av närvaron av detekterbar HCV-RNA eller anti-HCV-antikropp vid inskrivning (hantering av denna sjukdom sker enligt lokal institutionell praxis).
• Minst 1 mätbar lesion, inte tidigare bestrålad och/eller emboliserad, som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar, som måste ha en kort axel ≥15 mm) med CT eller MRI, och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar enligt RECIST 1.1 riktlinjer.

• Tillräcklig organ- och märgfunktion, enligt definitionen nedan. Kriterierna "a", "b", "c" och "f" kan inte uppfyllas med transfusioner, infusioner eller tillväxtfaktorstöd som administreras inom 14 dagar efter att den första dosen påbörjats.

  1. Hemoglobin ≥9 g/dL
  2. Absolut antal neutrofiler ≥1000/μL
  3. Trombocytantal ≥75000/μL
  4. Totalt bilirubin (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST och ALT ≤5×ULN
  6. Albumin ≥2,8 g/dL
  7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,6
  8. Beräknat kreatininclearance ≥45 ml/minut bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) eller 24-timmars urinkreatininclearance
• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala deltagare.
• Måste ha kroppsvikt <100 kg för att kunna registreras vid dosnivån 20 mg/kg.

Uteslutningskriterier:

• All olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena som definieras i inklusionskriterierna:
• Deltagare med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
• Deltagare med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieordföranden.
• Har fått en prövningsprodukt eller lokoregional terapi inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Eventuell samtidig kemoterapi, studieläkemedel eller biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik av allogen organtransplantation (t.ex. levertransplantation).
• Historik av leverencefalopati under de senaste 12 månaderna eller behov av mediciner för att förhindra eller kontrollera encefalopati (t.ex. ingen laktulos, rifaximin, etc om det används för leverencefalopati).
• Ascites som kräver pågående paracentes, inom 6 veckor före den första schemalagda dosen av studieläkemedel, för att kontrollera symtomen.
• Trombos i huvudportvenen förekommer vid bildbehandling.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad GI variceal blödning eller historia av övre GI blödning, sår eller esofagus varicer med blödning inom 12 månader; Adekvat endoskopisk behandling enligt institutionella standarder krävs för deltagare med anamnes på blödning i matstrupen eller bedömd som hög risk för variceal matstrupe av den behandlande utredaren.
• Deltagaren uppvisar för närvarande symtomatisk eller okontrollerad hypertoni definierad som diastoliskt blodtryck >90 mmHg eller systoliskt blodtryck >140 mmHg.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Deltagare utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren exkluderas om de inte diskuterats med studieläkaren och anses lämpliga för studiedeltagande. Följande är undantag från detta kriterium:
• Deltagare med vitiligo eller alopeci
• Deltagare med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
• Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
• Deltagare med celiaki kontrollerad av enbart diet
• Bekräftad HBV-infektion får inte samtidigt infekteras med HCV (vilket indikeras av frånvaron av anti-HCV-antikroppar).
• Bekräftad HCV-infektion får inte samtidigt infekteras med HBV enligt definitionen av negativ HBsAg. Deltagare med bekräftad HCV-infektion som är negativa för HBsAg, men positiva för anti-HBc med detekterbart HBV-DNA, är berättigade men måste påbörjas med aktiv antiviral terapi (för HBV) före inskrivningen för att säkerställa adekvat virussuppression (HBV-DNA ≤2000 IE) /ml).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, ILD, allvarliga kroniska GI-tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamheten med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra deltagarens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Historik om en annan primär malignitet förutom:
• Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
• Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Deltagare med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT, var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart.
• Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC.
• Historik med aktiv primär immunbrist.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB) (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis), eller humant immunbristvirus (positiva humana HIV 1/2-antikroppar).
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Följande är undantag från detta kriterium:
• Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Deltagare, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin medan de får studieläkemedel och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga deltagare med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab plus tremelimumab kombinationsbehandling. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet, enligt deltagarens föredragna och vanliga livsstil, under hela behandlings- och tvättperioderna är en acceptabel praxis.
• Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.
• Deltagare som har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 före den första dosen av studieläkemedel