BC3402 s tremelimumabem + durvalumabem (STRIDE) u hepatocelulárního karcinomu

Kritéria zahrnutí:

• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od účastníka/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
• Potvrzený HCC na základě histopatologických nálezů z nádorové tkáně.
• Nesmí podstoupit předchozí systémovou léčbu pokročilého neresekabilního HCC.
• Nesmí být způsobilé pro lokoregionální terapii neresekabilního HCC. U účastníků, kteří po lokoregionální terapii HCC progredovali, musí být lokoregionální terapie (včetně TACE nebo TARE) dokončena ≥28 dní před základním skenem pro aktuální studii.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B (které není vhodné pro lokoregionální terapii) nebo stadium C.
• Třída skóre Child-Pugh A.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 při registraci.

• Účastníci s infekcí virem hepatitidy B (charakterizovaná pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B [HBsAg], detekovatelnou DNA HBV nebo protilátkami proti hepatitidě B [anti-HBc Ab]) a jsou způsobilí k zařazení, musí být podle ústavní praxe léčeni antivirovou terapií k zajištění adekvátní virové suprese (HBV DNA ≤2000 IU/ml) před zařazením.

  o Poznámka: HBV-pozitivní účastníci musí zůstat na antivirové terapii po dobu trvání studie a musí pokračovat v léčbě po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.

• Účastníci s infekcí virem hepatitidy C, kteří jsou jinak způsobilí pro zařazení, musí být při zařazení potvrzeni přítomností detekovatelné HCV RNA nebo anti-HCV protilátky (léčba tohoto onemocnění je v souladu s místní institucionální praxí).
• Nejméně 1 měřitelná léze, dříve neozářená a/nebo embolizovaná, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí CT nebo MRI, a který je vhodný pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Kritéria „a“, „b“, „c“ a „f“ nelze splnit při transfuzích, infuzích nebo podpoře růstových faktorů podaných do 14 dnů od zahájení první dávky.

  1. Hemoglobin ≥9 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl
  3. Počet krevních destiček ≥75000/μL
  4. Celkový bilirubin (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST a ALT ≤5×ULN
  6. Albumin ≥2,8 g/dl
  7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,6
  8. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo clearance kreatininu v moči za 24 hodin
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou.
• Aby mohl být zařazen do dávky 20 mg/kg, musí mít tělesnou hmotnost < 100 kg.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:
• Účastníci s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
• Účastníci s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s vedoucím studie.
• Obdrželi hodnocený produkt nebo lokoregionální terapii během 28 dnů před první dávkou studovaného léku (léků).
• Jakákoli souběžná chemoterapie, studovaný lék nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření do 28 dnů po první dávce studovaného léku (léků).
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku (léků). Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Anamnéza alogenní transplantace orgánů (např. transplantace jater).
• Jaterní encefalopatie v anamnéze během posledních 12 měsíců nebo požadavek na léky k prevenci nebo kontrole encefalopatie (např. žádná laktulóza, rifaximin atd., pokud se používají pro účely jaterní encefalopatie).
• Ascites, které vyžadují pokračující paracentézu během 6 týdnů před první plánovanou dávkou studovaného léku (léků) ke kontrole symptomů.
• Na zobrazení přítomna trombóza hlavní portální žíly.
• Aktivní nebo dříve dokumentované krvácení z GI varixů nebo anamnéza krvácení do horního GI traktu, vředy nebo jícnové varixy s krvácením během 12 měsíců; u účastníků s anamnézou krvácení z jícnových varixů nebo hodnocených ošetřujícím zkoušejícím jako vysoce rizikové pro ezofageální varixy je vyžadována adekvátní endoskopická terapie podle institucionálních standardů.
• Účastník v současnosti vykazuje symptomatickou nebo nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako diastolický krevní tlak >90 mmHg nebo systolický krevní tlak >140 mmHg.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech jsou vyloučeni, pokud to není projednáno s lékařem studie a pokud to není považováno za vhodné pro účast ve studii. Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Účastníci s vitiligem nebo alopecií
• Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Potvrzená infekce HBV nesmí být současně infikována HCV (jak naznačuje absence anti-HCV protilátek).
• Potvrzená infekce HCV nesmí být koinfikována HBV, jak je definováno negativním HBsAg. Účastníci s potvrzenou infekcí HCV, kteří jsou negativní na HBsAg, ale pozitivní na anti-HBc s detekovatelnou DNA HBV, jsou způsobilí, ale musí být před zařazením zahájena aktivní antivirová terapie (pro HBV), aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (HBV DNA ≤2000 IU /ml).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, ILD, závažné chronické GI stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly compliance s požadavkem studie podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost účastníka dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza jiné primární malignity kromě:
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku (léků) a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Účastníci s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TBC) (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí) nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní lidské HIV 1/2 protilátky).
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studovaného léku (léků). Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku (léků). Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během užívání studovaného léku (léků) a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící, nebo účastnice nebo účastnice s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem. Neúčastnit se sexuální aktivity podle preferovaného a obvyklého životního stylu účastníka po celou dobu trvání léčby a vymývacích období je přijatelnou praxí.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem a/nebo tremelimumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
• Účastníci, kteří dostali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4 před první dávkou studovaného léku (léků)