BC3402 с тремелимумабом + дурвалумабом (STRIDE) при гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от участника/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Подтвержденный ГЦК на основании гистопатологических данных опухолевой ткани.
• Не должен ранее получать системную терапию по поводу распространенного неоперабельного ГЦК.
• Не должен иметь право на местно-регионарную терапию неоперабельного ГЦК. Для участников, у которых наблюдался прогресс после локорегионарной терапии ГЦК, локорегионарная терапия (включая TACE или TARE) должна быть завершена за ≥28 дней до базового сканирования для текущего исследования.
• Рак печени в клинике Барселоны (BCLC), стадия B (не подходит для локорегионарной терапии) или стадия C.
• Класс А по шкале Чайлд-Пью.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 на момент регистрации.

• Участники с инфекцией вируса гепатита B (характеризующиеся положительным поверхностным антигеном гепатита B [HBsAg], определяемой ДНК HBV или коровыми антителами гепатита B [анти-HBc Ab]) и имеющие право на включение, должны получать противовирусную терапию в соответствии с практикой учреждения. , чтобы обеспечить адекватное подавление вируса (ДНК ВГВ ≤2000 МЕ/мл) до включения в исследование.

  o Примечание. ВГВ-положительные участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и продолжать терапию в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Участники с инфекцией вируса гепатита С, которые в противном случае имеют право на включение, должны быть подтверждены наличием обнаруживаемой РНК ВГС или антитела против ВГС при регистрации (ведение этого заболевания осуществляется в соответствии с практикой местного учреждения).
• По крайней мере, 1 измеримое поражение, ранее не облученное и/или эмболизированное, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥10 мм в самом длинном диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна иметь ≥15 мм) с помощью КТ или МРТ, и который подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1.

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже. Критерии «a», «b», «c» и «f» не могут быть соблюдены при переливании, инфузии или поддержке фактором роста, проводимой в течение 14 дней после начала приема первой дозы.

  1. Гемоглобин ≥9 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
  3. Количество тромбоцитов ≥75000/мкл
  4. Общий билирубин (ТБЛ) ≤2,0×ВГН
  5. АСТ и АЛТ ≤5×ВГН
  6. Альбумин ≥2,8 г/дл
  7. Международное нормализованное соотношение (МНО) ≤1,6
  8. Расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела) или 24-часовой клиренс креатинина в моче.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке для женщин-участниц в пременопаузе.
• Для включения в программу дозировки 20 мг/кг необходимо иметь массу тела <100 кг.

Критерии исключения:

• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) ≥2 степени от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения:
• Участники с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
• Участники с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не имеет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с руководителем исследования.
• Получали исследуемый продукт или локорегионарную терапию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата(ов).
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый препарат, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата(ов).
• Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата(ов). Примечание. Местное хирургическое вмешательство на изолированных очагах с паллиативной целью допускается.
• История аллогенной трансплантации органов (например, трансплантации печени).
• История печеночной энцефалопатии в течение последних 12 месяцев или потребность в лекарствах для предотвращения или контроля энцефалопатии (например, отсутствие лактулозы, рифаксимина и т. д., если они используются для лечения печеночной энцефалопатии).
• Асцит, требующий постоянного парацентеза в течение 6 недель до первой запланированной дозы исследуемого препарата(ов) для контроля симптомов.
• На визуализации присутствует тромбоз главной воротной вены.
• Активное или ранее документированное кровотечение из варикозно расширенных вен желудочно-кишечного тракта или кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы или варикозное расширение вен пищевода с кровотечением в течение 12 месяцев; адекватная эндоскопическая терапия в соответствии с институциональными стандартами требуется для участников, у которых в анамнезе было кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или которые были оценены лечащим исследователем как высокий риск развития варикозно расширенных вен пищевода.
• В настоящее время у участника наблюдается симптоматическая или неконтролируемая гипертензия, определяемая как диастолическое артериальное давление> 90 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление> 140 мм рт. ст.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Участники без активного заболевания за последние 5 лет исключаются, если они не обсуждаются с врачом-исследователем и не считаются подходящими для участия в исследовании. Исключениями из этого критерия являются:
• Участники с витилиго или алопецией
• Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии.
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Участники с целиакией, контролируемой только диетой
• Подтвержденная инфекция ВГВ не должна сочетаться с ВГС (на что указывает отсутствие антител против ВГС).
• Подтвержденная инфекция ВГС не должна сочетаться с ВГВ, что определяется отрицательным результатом HBsAg. Участники с подтвержденной инфекцией ВГС, отрицательные на HBsAg, но положительные на анти-HBc с обнаруживаемой ДНК ВГВ, имеют право на участие, но должны начать активную противовирусную терапию (в отношении ВГВ) до включения в программу, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса (ДНК ВГВ <2000 МЕ). /мл).
• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, ИЗЛ, серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение режима лечения. с требованиями исследования, существенно увеличивают риск развития НЯ или ставят под угрозу способность участника дать письменное информированное согласие.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:
• Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до приема первой дозы исследуемого препарата(ов) и с низким потенциальным риском рецидива
• Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
• Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Участники с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, до включения в исследование.
• Известен фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
• В анамнезе активный первичный иммунодефицит.
• Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) или вирус иммунодефицита человека (положительные человеческие антитела к ВИЧ 1/2).
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата(ов). Исключениями из этого критерия являются:
• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата(ов). Примечание. Участники, если они зачислены, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата (препаратов) и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины-участницы, беременные или кормящие грудью, или мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом. Воздержание от сексуальной активности в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни участника в течение всего периода лечения и вымывания является приемлемой практикой.
• Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от группы лечения.
• Участники, получившие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 до первой дозы исследуемого препарата(ов)