BC3402 com tremelimumabe + durvalumabe (STRIDE) no carcinoma hepatocelular

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguros de Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do participante/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• CHC confirmado com base em achados histopatológicos de tecido tumoral.
• Não deve ter recebido terapia sistêmica anterior para CHC avançado e não ressecável.
• Não deve ser elegível para terapia locorregional para CHC irressecável. Para participantes que progrediram após a terapia locorregional para CHC, a terapia locorregional (incluindo TACE ou TARE) deve ter sido concluída ≥28 dias antes da varredura inicial do estudo atual.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio B (que não é elegível para terapia locorregional) ou estágio C.
• Classe A de pontuação de Child-Pugh.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 na inscrição.

• Os participantes com infecção pelo vírus da hepatite B (caracterizada por antígeno de superfície da hepatite B positivo [HBsAg], DNA do HBV detectável ou anticorpos essenciais da hepatite B [anti-HBc Ab]) e são elegíveis para inclusão devem ser tratados com terapia antiviral, de acordo com a prática institucional , para garantir a supressão viral adequada (DNA do VHB ≤2.000 UI/mL) antes da inscrição.

  o Observação: os participantes HBV-positivos devem permanecer em terapia antiviral durante o estudo e devem continuar a terapia por 6 meses após a última dose da medicação do estudo.

• Os participantes com infecção pelo vírus da hepatite C que são elegíveis para inclusão devem ser confirmados pela presença de RNA detectável do HCV ou anticorpo anti-HCV no momento da inscrição (o manejo desta doença é de acordo com a prática institucional local).
• Pelo menos 1 lesão mensurável, não previamente irradiada e/ou embolizada, que pode ser medida com precisão no início do estudo como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter um eixo curto ≥15 mm) com TC ou RM, e que é adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1.

• Função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo. Os critérios "a", "b", "c" e "f" não podem ser atendidos com transfusões, infusões ou suporte de fator de crescimento administrados dentro de 14 dias após o início da primeira dose.

  1. Hemoglobina ≥9 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μL
  3. Contagem de plaquetas ≥75.000/μL
  4. Bilirrubina total (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST e ALT ≤5×ULN
  6. Albumina ≥2,8 g/dL
  7. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,6
  8. Depuração de creatinina calculada ≥45 mL/minuto conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou depuração de creatinina urinária de 24 horas
• Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres participantes na pré-menopausa.
• Deve ter peso corporal <100kg para ser inscrito no nível de dose de 20mg/kg.

Critérios de exclusão:

• Qualquer toxicidade não resolvida Grau ≥2 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão:
• Os participantes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
• Os participantes com toxicidade irreversível que não seja razoavelmente esperada de ser exacerbada pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Presidente do Estudo.
• Receberam um produto experimental ou terapia locorregional nos 28 dias anteriores à primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Qualquer quimioterapia concomitante, medicamento em estudo ou terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação dentro de 28 dias após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
• História de transplante de órgão alogênico (por exemplo, transplante de fígado).
• História de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses ou necessidade de medicamentos para prevenir ou controlar a encefalopatia (por exemplo, sem lactulose, rifaximina, etc., se usado para fins de encefalopatia hepática).
• Ascite que requer paracentese contínua, nas 6 semanas anteriores à primeira dose programada do(s) medicamento(s) do estudo, para controlar os sintomas.
• Trombose da veia porta principal presente na imagem.
• Sangramento de varizes GI ativo ou previamente documentado ou história de sangramento GI superior, úlceras ou varizes esofágicas com sangramento dentro de 12 meses; terapia endoscópica adequada de acordo com os padrões institucionais é necessária para participantes com histórico de sangramento por varizes esofágicas ou avaliado como de alto risco para varizes esofágicas pelo investigador responsável pelo tratamento.
• O participante atualmente apresenta hipertensão sintomática ou não controlada definida como pressão arterial diastólica >90 mmHg ou pressão arterial sistólica >140 mmHg.
• Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). Os participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos são excluídos, a menos que discutidos com o Médico do Estudo e considerados apropriados para participação no estudo. São exceções a este critério:
• Participantes com vitiligo ou alopecia
• Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Participantes com doença celíaca controlada apenas com dieta
• A infecção confirmada pelo VHB não deve ser co-infectada com o VHC (conforme indicado pela ausência de anticorpos anti-VHC).
• A infecção confirmada pelo VHC não deve ser co-infectada com o VHB, conforme definido por HBsAg negativo. Participantes com infecção confirmada por HCV que são negativos para HBsAg, mas positivos para anti-HBc com DNA de HBV detectável, são elegíveis, mas devem iniciar terapia antiviral ativa (para HBV) antes da inscrição para garantir supressão viral adequada (DNA de HBV ≤2.000 UI /mL).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, DPI, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a adesão com a exigência do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do participante de dar consentimento informado por escrito.
• História de outra malignidade primária, exceto:
• Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
• Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
• Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os participantes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (de preferência) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste intravenoso do cérebro antes da entrada no estudo.
• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção activa, incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e resultados radiográficos, e testes de TB de acordo com a prática local) ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 humanos positivos).
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. São exceções a este critério:
• Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
• Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
• Recebimento da vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem o(s) medicamento(s) do estudo e até 30 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou participantes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de durvalumabe mais terapia combinada de tremelimumabe. Não praticar atividade sexual, de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante, durante toda a duração do tratamento e dos períodos de eliminação é uma prática aceitável.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior com durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Participantes que receberam anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4 antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo