BC3402 avec Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE) dans le carcinome hépatocellulaire

Critères d'intégration :

• Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis, Directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus du participant/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations préalables.
• CHC confirmé sur la base des résultats histopathologiques du tissu tumoral.
• Ne doit pas avoir reçu de traitement systémique préalable pour un CHC avancé non résécable.
• Ne doit pas être éligible à une thérapie locorégionale pour un CHC non résécable. Pour les participants qui ont progressé après un traitement locorégional pour le CHC, le traitement locorégional (y compris TACE ou TARE) doit avoir été terminé ≥ 28 jours avant l'analyse de base de l'étude en cours.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B (non éligible à la thérapie locorégionale) ou stade C.
• Classe A du score Child-Pugh.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 au moment de l'inscription.

• Les participants infectés par le virus de l'hépatite B (caractérisés par un antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif, un ADN du VHB détectable ou des anticorps anti-hépatite B [Ac anti-HBc]) et éligibles à l'inclusion doivent être traités avec un traitement antiviral, conformément à la pratique institutionnelle. , pour garantir une suppression virale adéquate (ADN du VHB ≤ 2 000 UI/mL) avant l'inscription.

  o Remarque : les participants séropositifs pour le VHB doivent rester sous traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude et doivent poursuivre le traitement pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Les participants infectés par le virus de l'hépatite C qui sont par ailleurs éligibles à l'inclusion doivent être confirmés par la présence d'ARN du VHC ou d'anticorps anti-VHC détectables lors de l'inscription (la prise en charge de cette maladie est conforme à la pratique institutionnelle locale).
• Au moins 1 lésion mesurable, non irradiée et/ou embolisée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie ou IRM, et qui convient aux mesures répétées précises selon les directives RECIST 1.1.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous. Les critères « a », « b », « c » et « f » ne peuvent pas être satisfaits avec des transfusions, des perfusions ou un soutien en facteur de croissance administrés dans les 14 jours suivant le début de la première dose.

  1. Hémoglobine ≥9 g/dL
  2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1000/μL
  3. Numération plaquettaire ≥75 000/μL
  4. Bilirubine totale (TBL) ≤2,0 × LSN
  5. AST et ALT ≤5 × LSN
  6. Albumine ≥2,8 g/dL
  7. Rapport normalisé international (INR) ≤1,6
  8. Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 ml/minute, telle que déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures
• Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les participantes préménopausées.
• Doit avoir un poids corporel <100 kg pour être inscrit au niveau de dose de 20 mg/kg.

Critères d'exclusion :

• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥2 provenant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion :
• Les participants atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
• Les participants présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le président de l'étude.
• Avoir reçu un produit expérimental ou une thérapie locorégionale dans les 28 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Toute chimiothérapie concomitante, médicament à l'étude ou thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 28 jours suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
• Antécédents de transplantation allogénique d'organes (par exemple, transplantation hépatique).
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois ou nécessité de médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie (par exemple, pas de lactulose, de rifaximine, etc. s'ils sont utilisés à des fins d'encéphalopathie hépatique).
• Ascite nécessitant une paracentèse continue, dans les 6 semaines précédant la première dose programmée du ou des médicaments à l'étude, pour contrôler les symptômes.
• Thrombose de la veine porte principale présente à l’imagerie.
• Saignement variqueux gastro-intestinal actif ou documenté antérieurement ou antécédents d'hémorragie gastro-intestinale supérieure, d'ulcères ou de varices œsophagiennes avec saignement dans les 12 mois ; un traitement endoscopique adéquat selon les normes institutionnelles est requis pour les participants ayant des antécédents de saignement des varices œsophagiennes ou évalués comme à haut risque de varices œsophagiennes par l'investigateur traitant.
• Le participant présente actuellement une hypertension symptomatique ou incontrôlée définie comme une pression artérielle diastolique > 90 mmHg ou une pression artérielle systolique > 140 mmHg.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les participants sans maladie active au cours des 5 dernières années sont exclus à moins d'en avoir discuté avec le médecin de l'étude et considéré comme approprié pour la participation à l'étude. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
• Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Participants souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
• Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
• Participants atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
• L'infection confirmée par le VHB ne doit pas être co-infectée avec le VHC (comme l'indique l'absence d'anticorps anti-VHC).
• L'infection confirmée par le VHC ne doit pas être co-infectée avec le VHB tel que défini par un AgHBs négatif. Les participants avec une infection confirmée par le VHC qui sont négatifs pour l'AgHBs, mais positifs pour les anticorps anti-HBc avec un ADN du VHB détectable, sont éligibles mais doivent commencer un traitement antiviral actif (pour le VHB) avant l'inscription afin d'assurer une suppression virale adéquate (ADN du VHB ≤ 2 000 UI). /ml).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une PID, des problèmes gastro-intestinaux chroniques graves associés à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance. avec les exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du participant à donner son consentement éclairé écrit.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive sauf :
• Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du ou des médicaments à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive
• Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
• Antécédents de carcinose leptoméningée.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les participants suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent passer une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée à l'étude.
• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
• Antécédents d’immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris la tuberculose (TB) (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ainsi que le test de tuberculose conformément à la pratique locale) ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps humains anti-VIH 1/2 positifs).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
• Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Remarque : les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le(s) médicament(s) à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du(des) médicament(s) à l'étude.
• Les participantes enceintes ou qui allaitent ou les participants masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de durvalumab plus thérapie combinée tremelimumab. Ne pas se livrer à une activité sexuelle, selon le mode de vie préféré et habituel du participant, pendant la durée totale du traitement et des périodes de sevrage est une pratique acceptable.
• Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
• Participants ayant reçu un anti-PD-1, un anti PD-L1 ou un anti CTLA-4 avant la première dose du ou des médicaments à l'étude