BC3402 z tremelimumabem i durwalumabem (STRIDE) w raku wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych w UE) uzyskane od uczestnika/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
• Potwierdzony HCC na podstawie wyników badań histopatologicznych tkanki nowotworowej.
• Nie może być wcześniej poddawany leczeniu systemowemu z powodu zaawansowanego, nieoperacyjnego HCC.
• Nie może kwalifikować się do leczenia lokoregionalnego z powodu nieresekcyjnego HCC. W przypadku uczestników, u których wystąpiła progresja po leczeniu lokoregionalnym HCC, leczenie lokoregionalne (w tym TACE lub TARE) musiało zostać zakończone ≥ 28 dni przed wyjściowym badaniem obrazowym w bieżącym badaniu.
• Rak wątroby kliniki w Barcelonie (BCLC) w stadium B (niekwalifikującym się do terapii lokoregionalnej) lub w stadium C.
• Ocena Child-Pugh, klasa A.
• Stan sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1 w momencie rejestracji.

• Uczestnicy z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (charakteryzujący się dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg], wykrywalnym DNA HBV lub przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc Ab]) i kwalifikujący się do włączenia muszą być leczeni terapią przeciwwirusową zgodnie z praktyką instytucjonalną , aby zapewnić odpowiednią supresję wirusa (DNA HBV ≤2000 IU/ml) przed włączeniem do badania.

  o Uwaga: uczestnicy zakażeni wirusem HBV muszą kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały czas trwania badania i muszą ją kontynuować przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Uczestnicy zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy w przeciwnym razie kwalifikowaliby się do włączenia, muszą zostać potwierdzeni w chwili rejestracji obecnością wykrywalnego RNA HCV lub przeciwciał anty-HCV (leczenie tej choroby odbywa się zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną).
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana, wcześniej nie napromieniana i/lub zatorowa, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego oraz który jest odpowiedni do dokładnych, powtarzanych pomiarów zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej. Kryteria „a”, „b”, „c” i „f” nie mogą zostać spełnione w przypadku transfuzji, wlewów lub wspomagania czynnikiem wzrostu podanych w ciągu 14 dni od rozpoczęcia pierwszej dawki.

  1. Hemoglobina ≥9 g/dL
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/μL
  3. Liczba płytek krwi ≥75 000/μL
  4. Całkowita bilirubina (TBL) ≤2,0×GGN
  5. AST i ALT ≤5×GGN
  6. Albumina ≥2,8 g/dl
  7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,6
  8. Obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min, określony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu
• Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w przypadku kobiet w okresie przedmenopauzalnym.
• Aby móc przyjmować dawkę 20 mg/kg, należy mieć masę ciała <100 kg.

Kryteria wykluczenia:

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Krajowy Instytut Raka (NCI) Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) Stopień ≥2 w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia:
• Uczestnicy z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Uczestnicy, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z kierownikiem badania.
• Otrzymali badany produkt lub terapię lokoregionalną w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku(ów).
• Jakakolwiek równoczesna chemioterapia, badany lek lub terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej).
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku(ów).
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku(ów). Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów (np. przeszczep wątroby).
• Historia encefalopatii wątrobowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub konieczność stosowania leków zapobiegających lub kontrolujących encefalopatię (np. bez laktulozy, rifaksyminy itp., jeśli są stosowane w leczeniu encefalopatii wątrobowej).
• Wodobrzusze wymagające ciągłej paracentezy w ciągu 6 tygodni przed pierwszą zaplanowaną dawką badanego leku(ów) w celu opanowania objawów.
• Zakrzepica głównej żyły wrotnej widoczna w badaniu obrazowym.
• Aktywne lub wcześniej udokumentowane krwawienie z żylaków przewodu pokarmowego lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego w wywiadzie, owrzodzenia lub żylaki przełyku z krwawieniem w ciągu 12 miesięcy; W przypadku uczestników, u których w przeszłości występowało krwawienie z żylaków przełyku lub których ryzyko wystąpienia żylaków przełyku zostało ocenione przez badacza prowadzącego jako wysokie, wymagane jest odpowiednie leczenie endoskopowe zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce.
• U uczestnika obecnie występuje objawowe lub niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg lub skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Uczestnicy bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat są wykluczani, chyba że zostaną omówieni z lekarzem prowadzącym badanie i uznani za odpowiednich do udziału w badaniu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:
• Uczestnicy z bielactwem nabytym lub łysieniem
• Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej
• Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Uczestnicy z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą
• Potwierdzone zakażenie HBV nie może powodować jednoczesnego zakażenia HCV (na co wskazuje brak przeciwciał anty-HCV).
• Potwierdzone zakażenie HCV nie może być jednocześnie zakażone HBV w rozumieniu ujemnego wyniku HBsAg. Uczestnicy z potwierdzonym zakażeniem HCV, u których wynik testu na obecność HBsAg jest ujemny, ale pozytywny na obecność przeciwciał anty-HBc z wykrywalnym DNA HBV, kwalifikują się, ale przed włączeniem muszą rozpocząć aktywną terapię przeciwwirusową (w przypadku HBV), aby zapewnić odpowiednią supresję wirusa (DNA HBV ≤2000 j.m. /ml).
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, ILD, poważne przewlekłe schorzenia przewodu pokarmowego związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie zaleceń z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub utrudniają uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody.
• Historia innego nowotworu pierwotnego, z wyjątkiem:
• Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką badanego leku(ów) i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
• Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby
• Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego. Uczestnicy, u których podczas badania przesiewowego podejrzewa się przerzuty do mózgu, powinni przed przystąpieniem do badania wykonać rezonans magnetyczny (preferowany) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu.
• Znany włóknisto-blaszkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
• Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (TB) (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką) lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatni wynik ludzkich przeciwciał HIV 1/2).
• Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku(ów). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:
• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
• Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja przy tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku(ów). Uwaga: Uczestnicy, jeśli zostali zapisani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie przyjmowania badanego leku(ów) i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego(ych) leku(ów).
• Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią, kobiety lub mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu w terapii skojarzonej z tremelimumabem. Dopuszczalną praktyką jest nieangażowanie się w aktywność seksualną zgodnie z preferowanym i zwykłym trybem życia uczestnika przez cały okres leczenia i okresy wymywania.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przypisania ramienia terapeutycznego.
• Uczestnicy, którzy otrzymali anty-PD-1, anty PD-L1 lub anty CTLA-4 przed pierwszą dawką badanego leku(ów)