BC3402 mit Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE) bei hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Teilnehmer/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Bestätigtes HCC basierend auf histopathologischen Befunden aus Tumorgewebe.
• Darf zuvor keine systemische Therapie gegen fortgeschrittenes, nicht resezierbares HCC erhalten haben.
• Darf nicht für eine lokoregionäre Therapie bei inoperablem HCC in Frage kommen. Bei Teilnehmern, bei denen es nach einer lokoregionären HCC-Therapie zu Fortschritten kam, muss die lokoregionäre Therapie (einschließlich TACE oder TARE) ≥ 28 Tage vor dem Basisscan für die aktuelle Studie abgeschlossen sein.
• Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium B (das nicht für eine lokoregionäre Therapie geeignet ist) oder im Stadium C.
• Child-Pugh-Score Klasse A.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei der Einschreibung.

• Teilnehmer mit einer Hepatitis-B-Virusinfektion (gekennzeichnet durch positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg], nachweisbare HBV-DNA oder Hepatitis-B-Kernantikörper [Anti-HBc-Ab]), die für die Aufnahme in Frage kommen, müssen gemäß der institutionellen Praxis mit einer antiviralen Therapie behandelt werden , um eine ausreichende Virussuppression (HBV-DNA ≤2000 IE/ml) vor der Einschreibung sicherzustellen.

  o Hinweis: HBV-positive Teilnehmer müssen während der gesamten Studiendauer eine antivirale Therapie erhalten und die Therapie für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation fortsetzen.

• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion, die ansonsten für die Aufnahme in Frage kommen, müssen bei der Einschreibung durch das Vorhandensein nachweisbarer HCV-RNA oder Anti-HCV-Antikörper bestätigt werden (die Behandlung dieser Krankheit erfolgt gemäß der örtlichen institutionellen Praxis).
• Mindestens 1 messbare Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und/oder embolisiert wurde und zu Studienbeginn mit CT oder MRT genau als ≥10 mm im längsten Durchmesser gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥15 mm haben müssen), und das für genaue wiederholte Messungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist.

• Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion, wie unten definiert. Die Kriterien „a“, „b“, „c“ und „f“ können mit Transfusionen, Infusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der ersten Dosis verabreicht werden, nicht erfüllt werden.

  1. Hämoglobin ≥9 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥1000/μL
  3. Thrombozytenzahl ≥75000/μL
  4. Gesamtbilirubin (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST und ALT ≤5×ULN
  6. Albumin ≥2,8 g/dl
  7. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,6
  8. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/Minute, bestimmt durch Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin
• Nachweis des postmenopausalen Status oder eines negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstests für weibliche Teilnehmerinnen vor der Menopause.
• Um mit einer Dosis von 20 mg/kg aufgenommen zu werden, muss das Körpergewicht unter 100 kg liegen.

Ausschlusskriterien:

• Jede ungelöste Toxizität National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:
• Teilnehmer mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt.
• Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter eingeschlossen werden.
• Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e) ein Prüfpräparat oder eine lokoregionäre Therapie erhalten.
• Jegliche gleichzeitige Chemotherapie, Studienmedikamente oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e).
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e). Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
• Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation (z. B. Lebertransplantation).
• Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate oder Bedarf an Medikamenten zur Vorbeugung oder Kontrolle einer Enzephalopathie (z. B. kein Lactulose, Rifaximin usw. bei Anwendung zur Behandlung einer hepatischen Enzephalopathie).
• Aszites, der innerhalb von 6 Wochen vor der ersten geplanten Dosis des/der Studienmedikament(e) eine fortlaufende Parazentese erfordert, um die Symptome zu kontrollieren.
• Auf der Bildgebung ist eine Thrombose der Hauptportalvene erkennbar.
• Aktive oder zuvor dokumentierte GI-Varizenblutung oder Vorgeschichte von oberen GI-Blutungen, Geschwüren oder Ösophagusvarizen mit Blutung innerhalb von 12 Monaten; Eine angemessene endoskopische Therapie gemäß den institutionellen Standards ist für Teilnehmer erforderlich, bei denen in der Vergangenheit eine Ösophagusvarizenblutung aufgetreten ist oder die vom behandelnden Prüfer als hohes Risiko für eine Ösophagusvarizenblutung eingestuft wurden.
• Der Teilnehmer weist derzeit eine symptomatische oder unkontrollierte Hypertonie auf, definiert als diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder systolischer Blutdruck >140 mmHg.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Teilnehmer ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren werden ausgeschlossen, es sei denn, dies wurde mit dem Studienarzt besprochen und die Teilnahme an der Studie wird als angemessen erachtet. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
• Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. infolge des Hashimoto-Syndroms), die bei Hormonersatz stabil ist
• Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
• Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
• Eine bestätigte HBV-Infektion darf nicht mit HCV koinfiziert sein (was durch das Fehlen von Anti-HCV-Antikörpern angezeigt wird).
• Eine bestätigte HCV-Infektion darf nicht mit HBV gemäß Definition durch negatives HBsAg koinfiziert sein. Teilnehmer mit bestätigter HCV-Infektion, die negativ auf HBsAg, aber positiv auf Anti-HBc mit nachweisbarer HBV-DNA sind, sind teilnahmeberechtigt, müssen jedoch vor der Einschreibung mit einer aktiven antiviralen Therapie (gegen HBV) begonnen werden, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNA ≤ 2000 IE). /ml).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, ILD, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden mit Studienanforderungen, erhöhen das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e) behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
• Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Teilnehmer, bei denen beim Screening der Verdacht auf Hirnmetastasen besteht, sollten sich vor Studienbeginn einer MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, unterziehen.
• Bekanntes fibrolamellares HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst) oder humanes Immundefizienzvirus (positive humane HIV-1/2-Antikörper).
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
• Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e). Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie Studienmedikamente erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-plus-Tremelimumab-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Behandlungs- und Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben, wie es dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers entspricht.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie zu Durvalumab und/oder Tremelimumab, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.
• Teilnehmer, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben