BC3402 con Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE) en carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del participante/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluido evaluaciones de detección.
• CHC confirmado según hallazgos histopatológicos del tejido tumoral.
• No debe haber recibido terapia sistémica previa para el CHC avanzado no resecable.
• No debe ser elegible para terapia locorregional para CHC irresecable. Para los participantes que progresaron después de la terapia locorregional para el CHC, la terapia locorregional (incluidas TACE o TARE) debe haberse completado ≥28 días antes de la exploración inicial del estudio actual.
• Cáncer de Hígado de Barcelona Clinic (BCLC) en estadio B (que no es elegible para terapia locorregional) o estadio C.
• Puntuación de Child-Pugh clase A.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 en el momento de la inscripción.

• Los participantes con infección por el virus de la hepatitis B (caracterizada por antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo, ADN del VHB detectable o anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc Ab]) y que sean elegibles para su inclusión deben recibir tratamiento antiviral, según la práctica institucional. , para garantizar una supresión viral adecuada (ADN del VHB ≤2000 UI/ml) antes de la inscripción.

  o Nota: Los participantes con VHB positivo deben permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y deben continuar la terapia durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

• Los participantes con infección por el virus de la hepatitis C que de otro modo sean elegibles para la inclusión deben ser confirmados por la presencia de ARN del VHC detectable o anticuerpos anti-VHC al momento de la inscripción (el manejo de esta enfermedad se realiza según la práctica institucional local).
• Al menos 1 lesión medible, no irradiada y/o embolizada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio del estudio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm) con TC o RM, y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas RECIST 1.1.

• Función adecuada de órganos y médula, como se define a continuación. Los criterios "a", "b", "c" y "f" no se pueden cumplir con transfusiones, infusiones o apoyo con factor de crecimiento administrados dentro de los 14 días posteriores al inicio de la primera dosis.

  1. Hemoglobina ≥9 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/μL
  3. Recuento de plaquetas ≥75.000/μL
  4. Bilirrubina total (TBL) ≤2,0 × LSN
  5. AST y ALT ≤5×LSN
  6. Albúmina ≥2,8 g/dL
  7. Ratio normalizado internacional (INR) ≤1,6
  8. Aclaramiento de creatinina calculado ≥45 ml/minuto según lo determinado por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real) o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para mujeres participantes premenopáusicas.
• Debe tener un peso corporal <100 kg para inscribirse en el nivel de dosis de 20 mg/kg.

Criterios de exclusión:

• Cualquier toxicidad no resuelta Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado ≥2 de una terapia contra el cáncer previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión:
• Los participantes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se vea exacerbada por el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el presidente del estudio.
• Haber recibido un producto en investigación o una terapia locorregional dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Cualquier quimioterapia, fármaco del estudio o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Tratamiento de radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
• Antecedentes de alotrasplante de órganos (p. ej., trasplante de hígado).
• Antecedentes de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses o necesidad de medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía (p. ej., no lactulosa, rifaximina, etc. si se usan con fines de encefalopatía hepática).
• Ascitis que requiere paracentesis continua, dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis programada de los fármacos del estudio, para controlar los síntomas.
• Trombosis de la vena porta principal presente en las imágenes.
• Sangrado por várices gastrointestinales activo o previamente documentado o antecedentes de sangrado gastrointestinal superior, úlceras o várices esofágicas con sangrado dentro de los 12 meses; Se requiere una terapia endoscópica adecuada de acuerdo con los estándares institucionales para los participantes con antecedentes de hemorragia por várices esofágicas o evaluados como de alto riesgo de várices esofágicas por el investigador tratante.
• El participante actualmente presenta hipertensión sintomática o no controlada, definida como presión arterial diastólica >90 mmHg o presión arterial sistólica >140 mmHg.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Se excluyen los participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, a menos que se hable con el médico del estudio y se considere apropiado para participar en el estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Participantes con vitíligo o alopecia.
• Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Participantes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta
• La infección por VHB confirmada no debe estar coinfectada con VHC (como lo indica la ausencia de anticuerpos anti-VHC).
• La infección por VHC confirmada no debe estar coinfectada con VHB, según lo definido por HBsAg negativo. Los participantes con infección por VHC confirmada que tengan resultados negativos para HBsAg, pero positivos para anti-HBc con ADN del VHB detectable, son elegibles, pero deben comenzar con la terapia antiviral activa (para el VHB) antes de la inscripción para garantizar una supresión viral adecuada (ADN del VHB ≤2000 UI). /ml).
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, EPI, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento. con los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del participante para dar su consentimiento informado por escrito.
• Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto:
• Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Historia de carcinomatosis leptomeníngea.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los participantes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma y CHC mixtos.
• Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa que incluye tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 humanos positivos).
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Los participantes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben los medicamentos del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Participantes femeninas que están embarazadas o amamantando o participantes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de terapia combinada de durvalumab más tremelimumab. No participar en actividades sexuales, según el estilo de vida habitual y preferido del participante, durante la duración total del tratamiento y los períodos de lavado es una práctica aceptable.
• Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.
• Participantes que hayan recibido anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4 antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.