BC3402 met tremelimumab + durvalumab (STRIDE) bij hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de deelnemer/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screening evaluaties.
• Bevestigde HCC op basis van histopathologische bevindingen uit tumorweefsel.
• Mag niet eerder systemische therapie hebben gekregen voor gevorderde, niet-reseceerbare HCC.
• Mag niet in aanmerking komen voor locoregionale therapie voor inoperabel HCC. Voor deelnemers die progressie vertoonden na locoregionale therapie voor HCC, moet de locoregionale therapie (inclusief TACE of TARE) ≥28 dagen voorafgaand aan de baselinescan voor het huidige onderzoek zijn voltooid.
• Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium B (dat niet in aanmerking komt voor locoregionale therapie) of stadium C.
• Child-Pugh Score klasse A.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 bij inschrijving.

• Deelnemers met een hepatitis B-virusinfectie (gekenmerkt door positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg], detecteerbaar HBV-DNA of hepatitis B-kernantilichamen [anti-HBc Ab]) en die in aanmerking komen voor opname, moeten worden behandeld met antivirale therapie, volgens de praktijk van de instelling , om adequate virale onderdrukking (HBV DNA ≤2000 IE/ml) te garanderen voorafgaand aan inschrijving.

  o Let op: HBV-positieve deelnemers moeten gedurende de duur van het onderzoek antivirale therapie blijven gebruiken en moeten de therapie voortzetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

• Deelnemers met een Hepatitis C-virusinfectie die anderszins in aanmerking komen voor opname, moeten bij inschrijving worden bevestigd door de aanwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA of anti-HCV-antilichaam (de behandeling van deze ziekte is afhankelijk van de lokale institutionele praktijk).
• Ten minste 1 meetbare laesie, niet eerder bestraald en/of geëmboliseerd, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as ≥15 mm moeten hebben) met CT of MRI, en dat geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST 1.1-richtlijnen.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd. Aan de criteria "a", "b", "c" en "f" kan niet worden voldaan met transfusies, infusies of groeifactorondersteuning die binnen 14 dagen na het starten van de eerste dosis worden toegediend.

  1. Hemoglobine ≥9 g/dl
  2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/μl
  3. Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μl
  4. Totaal bilirubine (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST en ALT ≤5×ULN
  6. Albumine ≥2,8 g/dl
  7. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,6
  8. Berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/minuut zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of 24-uurs creatinineklaring in urine
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke deelnemers aan de pre-menopauze.
• Moet een lichaamsgewicht <100 kg hebben om te worden opgenomen op het dosisniveau van 20 mg/kg.

Uitsluitingscriteria:

• Elke onopgeloste toxiciteit van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad ≥2 ten gevolge van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria:
• Deelnemers met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
• Deelnemers met een onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de studievoorzitter.
• Binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) een onderzoeksproduct of locoregionale therapie hebben ontvangen.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddel of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 28 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie (bijv. levertransplantatie).
• Voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie in de afgelopen 12 maanden of noodzaak van medicijnen om encefalopathie te voorkomen of onder controle te houden (bijv. geen lactulose, rifaximin, enz. indien gebruikt voor doeleinden van hepatische encefalopathie).
• Ascites waarbij voortdurende paracentese nodig is, binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste geplande dosis onderzoeksgeneesmiddel(en), om de symptomen onder controle te houden.
• Trombose van de hoofdpoortader aanwezig op beeldvorming.
• Actieve of eerder gedocumenteerde gastro-intestinale varicesbloedingen of een voorgeschiedenis van bloedingen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal, zweren of slokdarmvarices met bloedingen binnen 12 maanden; adequate endoscopische therapie volgens institutionele normen is vereist voor deelnemers met een voorgeschiedenis van slokdarmvaricesbloedingen of die door de behandelende onderzoeker als een hoog risico op slokdarmvarices worden beoordeeld.
• De deelnemer vertoont momenteel symptomatische of ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een diastolische bloeddruk >90 mmHg of een systolische bloeddruk >140 mmHg.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar worden uitgesloten, tenzij dit met de onderzoeksarts is besproken en geschikt wordt geacht voor deelname aan het onderzoek. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Deelnemers met vitiligo of alopecia
• Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonsubstitutie
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is
• Deelnemers met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
• Een bevestigde HBV-infectie mag niet gelijktijdig met HCV zijn geïnfecteerd (zoals blijkt uit de afwezigheid van anti-HCV-antilichamen).
• Een bevestigde HCV-infectie mag niet gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HBV zoals gedefinieerd door negatief HBsAg. Deelnemers met een bevestigde HCV-infectie die negatief zijn voor HBsAg, maar positief voor anti-HBc met detecteerbaar HBV-DNA, komen in aanmerking, maar moeten vóór deelname aan een actieve antivirale therapie (voor HBV) worden gestart om adequate virale onderdrukking te garanderen (HBV-DNA ≤2000 IE). / ml).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ILD, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de therapietrouw zouden beperken met een studievereiste, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten, of het vermogen van de deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:
• Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) en met een laag potentieel risico op herhaling
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Deelnemers met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen.
• Bekend fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
• Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie.
• Actieve infectie, waaronder tuberculose (tbc) (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), of humaan immunodeficiëntievirus (positieve menselijke HIV 1/2-antilichamen).
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
• Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Opmerking: Deelnemers mogen, indien zij zijn ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke deelnemers met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab plus tremelimumab combinatietherapie. Het is een aanvaardbare praktijk om gedurende de totale duur van de behandeling en de wash-out-periodes geen seksuele activiteiten te ondernemen, volgens de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.
• Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.
• Deelnemers die vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) anti-PD-1, anti PD-L1 of anti CTLA-4 hebben gekregen