BC3402 m/ Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE) i hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU's [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra deltageren/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Bekræftet HCC baseret på histopatologiske fund fra tumorvæv.
• Må ikke have modtaget forudgående systemisk behandling for fremskreden, ikke-operabel HCC.
• Må ikke være berettiget til lokoregional terapi for inoperabel HCC. For deltagere, der udviklede sig efter lokoregional terapi for HCC, skal lokoregional terapi (inklusive TACE eller TARE) være afsluttet ≥28 dage før baseline-scanningen for den aktuelle undersøgelse.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B (der ikke er berettiget til lokoregional terapi) eller stadium C.
• Child-Pugh Score klasse A.
• ECOG præstationsstatus på 0 eller 1 ved tilmelding.

• Deltagere med hepatitis B-virusinfektion (som karakteriseret ved positivt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg], påviselig HBV-DNA eller hepatitis B-kerneantistoffer [anti-HBc Ab]) og er berettigede til inklusion, skal behandles med antiviral terapi i henhold til institutionel praksis , for at sikre tilstrækkelig viral suppression (HBV DNA ≤2000 IE/mL) før tilmelding.

  o Bemærk: HBV-positive deltagere skal forblive i antiviral behandling i undersøgelsens varighed og skal fortsætte behandlingen i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

• Deltagere med hepatitis C-virusinfektion, som ellers er kvalificerede til inklusion, skal bekræftes ved tilstedeværelsen af ​​påviselig HCV-RNA eller anti-HCV-antistof ved tilmelding (behandling af denne sygdom er i henhold til lokal institutionel praksis).
• Mindst 1 målbar læsion, ikke tidligere bestrålet og/eller emboliseret, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm) med CT eller MRI, og der er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer.

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor. Kriterierne "a", "b", "c" og "f" kan ikke opfyldes med transfusioner, infusioner eller vækstfaktorstøtte indgivet inden for 14 dage efter start af den første dosis.

  1. Hæmoglobin ≥9 g/dL
  2. Absolut neutrofiltal ≥1000/μL
  3. Blodpladeantal ≥75000/μL
  4. Total bilirubin (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST og ALT ≤5×ULN
  6. Albumin ≥2,8 g/dL
  7. International normaliseret ratio (INR) ≤1,6
  8. Beregnet kreatininclearance ≥45 mL/minut bestemt ved Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin-kreatininclearance
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale deltagere.
• Skal have en kropsvægt <100 kg for at blive optaget på 20 mg/kg dosisniveau.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne:
• Deltagere med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
• Deltagere med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med studieformand.
• Har modtaget et forsøgsprodukt eller lokoregional terapi inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidler.
• Enhver samtidig kemoterapi, studiemedicin eller biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 28 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Anamnese med allogen organtransplantation (f.eks. levertransplantation).
• Anamnese med hepatisk encefalopati inden for de seneste 12 måneder eller behov for medicin for at forebygge eller kontrollere encefalopati (f.eks. ingen lactulose, rifaximin osv., hvis det bruges til formål med hepatisk encefalopati).
• Ascites, der kræver løbende paracentese inden for 6 uger før den første planlagte dosis af forsøgslægemidler, for at kontrollere symptomer.
• Hovedportalvenetrombose til stede ved billeddannelse.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret GI variceal blødning eller anamnese med øvre GI blødning, ulcera eller esophageal varicer med blødning inden for 12 måneder; tilstrækkelig endoskopisk behandling i overensstemmelse med institutionelle standarder er påkrævet for deltagere med historie med esophageal variceal blødning eller vurderet som høj risiko for esophageal variceal af den behandlende investigator.
• Deltageren udviser i øjeblikket symptomatisk eller ukontrolleret hypertension defineret som diastolisk blodtryk >90 mmHg eller systolisk blodtryk >140 mmHg.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Deltagere uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år er udelukket, medmindre de er drøftet med undersøgelseslægen og anses for passende til undersøgelsesdeltagelse. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Deltagere med vitiligo eller alopeci
• Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
• Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Bekræftet HBV-infektion må ikke co-inficeres med HCV (som indikeret ved fravær af anti-HCV-antistoffer).
• Bekræftet HCV-infektion må ikke co-inficeres med HBV som defineret ved negativ HBsAg. Deltagere med bekræftet HCV-infektion, som er negative for HBsAg, men positive for anti-HBc med påviselig HBV-DNA, er kvalificerede, men skal startes på aktiv antiviral terapi (for HBV) før tilmelding for at sikre tilstrækkelig viral suppression (HBV-DNA ≤2000 IE) /ml).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ILD, alvorlige kroniske GI-tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse compliance med studiekrav væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:
• Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af forsøgslægemidler og med lav potentiel risiko for tilbagefald
• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
• Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Deltagere med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen før studiestart.
• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis) eller human immundefektvirus (positive humane HIV 1/2 antistoffer).
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidler. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelseslægemidler og op til 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab plus tremelimumab kombinationsbehandling. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i henhold til deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil i hele behandlingens varighed og udvaskningsperioder er en acceptabel praksis.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
• Deltagere, der har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 før den første dosis af forsøgslægemidlerne