BC3402 con Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE) nel carcinoma epatocellulare

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuti dal partecipante/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.
• HCC confermato sulla base dei risultati istopatologici del tessuto tumorale.
• Non deve aver ricevuto una precedente terapia sistemica per HCC avanzato non resecabile.
• Non deve essere idoneo alla terapia locoregionale per HCC non resecabile. Per i partecipanti che hanno avuto progressione dopo la terapia locoregionale per l'HCC, la terapia locoregionale (inclusa TACE o TARE) deve essere stata completata ≥ 28 giorni prima della scansione di base per lo studio in corso.
• Cancro al fegato della Barcelona Clinic (BCLC) stadio B (non idoneo alla terapia locoregionale) o stadio C.
• Punteggio Child-Pugh classe A.
• Performance status ECOG pari a 0 o 1 al momento dell'iscrizione.

• I partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (caratterizzati da antigene di superficie positivo dell'epatite B [HBsAg], DNA dell'HBV rilevabile o anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc Ab]) e sono idonei per l'inclusione devono essere trattati con terapia antivirale, secondo la pratica istituzionale , per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA ≤2000 UI/mL) prima dell'arruolamento.

  o Nota: i partecipanti HBV positivi devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e devono continuare la terapia per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

• I partecipanti con infezione da virus dell'epatite C che sono altrimenti idonei per l'inclusione, devono essere confermati dalla presenza di HCV RNA o anticorpi anti-HCV rilevabili al momento dell'iscrizione (la gestione di questa malattia è conforme alla pratica istituzionale locale).
• Almeno 1 lesione misurabile, non precedentemente irradiata e/o embolizzata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere un asse corto ≥ 15 mm) con TC o RM, e adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, come definita di seguito. I criteri "a", "b", "c" ed "f" non possono essere soddisfatti con trasfusioni, infusioni o supporto con fattori di crescita somministrati entro 14 giorni dall'inizio della prima dose.

  1. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μL
  3. Conta piastrinica ≥75000/μL
  4. Bilirubina totale (TBL) ≤2,0×ULN
  5. AST e ALT ≤5×ULN
  6. Albumina ≥2,8 g/dl
  7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,6
  8. Clearance della creatinina calcolata ≥ 45 ml/minuto come determinato mediante Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore
• Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa.
• Deve avere un peso corporeo <100 kg per essere arruolato al livello di dose di 20 mg/kg.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado ≥ 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) derivante da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:
• I partecipanti con neuropatia di grado ≥ 2 verranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
• I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il presidente dello studio.
• Aver ricevuto un prodotto sperimentale o una terapia locoregionale entro 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, farmaco in studio o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco(i) in studio.
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco(i) in studio. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Storia di trapianto d'organo allogenico (ad esempio, trapianto di fegato).
• Storia di encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi o necessità di farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia (ad esempio, niente lattulosio, rifaximina, ecc. Se utilizzati per scopi di encefalopatia epatica).
• Ascite che richiede una paracentesi continua, entro 6 settimane prima della prima dose programmata del farmaco(i) in studio, per controllare i sintomi.
• Trombosi della vena porta principale presente nell'imaging.
• Sanguinamento da varici gastrointestinali attivo o precedentemente documentato o storia di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, ulcere o varici esofagee con sanguinamento entro 12 mesi; è necessaria un'adeguata terapia endoscopica secondo gli standard istituzionali per i partecipanti con storia di sanguinamento da varici esofagee o valutati ad alto rischio di varici esofagee dallo sperimentatore curante.
• Il partecipante presenta attualmente un'ipertensione sintomatica o incontrollata definita come pressione sanguigna diastolica > 90 mmHg o pressione sanguigna sistolica > 140 mmHg.
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es., colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). I partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni sono esclusi a meno che non siano discussi con il medico dello studio e considerati idonei per la partecipazione allo studio. Fanno eccezione a questo criterio:
• Partecipanti con vitiligine o alopecia
• Partecipanti con ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
• Partecipanti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• L'infezione confermata da HBV non deve essere coinfettata con HCV (come indicato dall'assenza di anticorpi anti-HCV).
• L'infezione confermata da HCV non deve essere coinfettata con HBV come definito da HBsAg negativo. I partecipanti con infezione da HCV confermata che sono negativi per HBsAg, ma positivi per anti-HBc con HBV DNA rilevabile, sono idonei ma devono iniziare una terapia antivirale attiva (per HBV) prima dell'arruolamento per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA ≤2000 UI /ml).
• Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ILD, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del partecipante di fornire un consenso informato scritto.
• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:
• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco(i) in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I partecipanti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibile) o una TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
• Noto HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa tubercolosi (TBC) (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale) o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi umani HIV 1/2 positivi).
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. Fanno eccezione a questo criterio:
• Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco(i) in studio. Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con i farmaci in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o partecipanti maschi o femmine con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un efficace controllo delle nascite dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab più terapia di combinazione tremelimumab. Non impegnarsi in attività sessuali, secondo lo stile di vita preferito e abituale del partecipante, per la durata totale del trattamento e dei periodi di washout è una pratica accettabile.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab e/o tremelimumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.
• Partecipanti che hanno ricevuto anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4 prima della prima dose del/dei farmaco/i in studio