Pilotstudie av navelsträngsblods naturliga mördare (NK) cellterapi för pediatriskt neuroblastom.

Inklusionskriterier:

1. Gå med på att delta i rättegången och underteckna ett skriftligt informerat samtycke;
2. Ålder ≤18 år, kön ej begränsat;
3. Karnofsky (≥16 år) eller Lansky (<16 år) poäng för fysisk status (bilaga II) på minst 50;
4. Patienter diagnostiserade med högrisk, återkommande/refraktär neuroblastom hos barn enligt kliniska diagnostiska kriterier, som har genomgått omfattande behandling (kirurgi, kemoterapi, strålbehandling ± stamcellstransplantation ± GD2 monoklonal antikroppsterapi);
5. Förväntad överlevnadsperiod på minst 12 veckor;
6. Patienten måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi mot cancer, såsom återhämtning till grad I efter benmärgssuppression;
7. Benmärgsdämpande kemoterapi: Minst 21 dagar efter den sista benmärgsdämpande kemoterapin (om nitrosourea använts tidigare, sedan 42 dagar);
8. Undersökningsläkemedel eller andra cancerterapier än kemoterapi: Får inte användas inom 28 dagar före planerad start av NK-cellsimmunterapi. Fullständig återhämtning från den kliniskt signifikanta toxiciteten av den behandlingen måste bekräftas;
9. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av långverkande tillväxtfaktorer eller 3 dagar efter den sista dosen av kortverkande tillväxtfaktorer;
10. Röntgenbehandling (XRT): Minst 14 dagar efter lokal palliativ XRT (liten fältport); om annan betydande benmärgsstrålning (BM) är inblandad, inklusive tidigare behandling med radioaktivt jodmetaiodbensylguanidin (131I-MIBG), måste den avslutas för minst 42 dagar sedan;
11. Stamcellsinfusion utan total kroppsbestrålning (TBI): Ingen aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom, måste ha avslutats minst 56 dagar efter transplantation eller stamcellsinfusion;

12. Laboratorietester under screeningsperioden måste uppfylla följande villkor:

    1. Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,0×10^9/L (om benmärgspåverkan, ANC ≥0,5×10^9/L)
    2. Trombocytantal (PLT) ≥75×10^9/L (om benmärgspåverkan, då PLT ≥20×10^9/L)
    3. Bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN)
    4. Kreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN (beräknat med Cockcroft-Gaults standardformel)
    5. ALAT/ASAT ≤3 gånger ULN (om det finns levermetastaser kan detta minskas till 5 gånger ULN)
13. Under studieperioden kunna följa poliklinisk behandling, laboratorieövervakning och nödvändiga kliniska besök; föräldrar/vårdnadshavare till pediatriska eller ungdomars deltagare är kapabla att förstå, samtycka till och underteckna formuläret för informerat samtycke (ICF) och tillämpliga samtyckesformulär för barn innan några protokollrelaterade procedurer påbörjas; med förälders/vårdnadshavares samtycke kan deltagaren uttrycka sitt samtycke (i tillämpliga fall).

Uteslutningskriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerade för denna prövning:

1. Symtomatiska hjärnmetastaser (patienter vars hjärnmetastaser har behandlats och vars symtom har varit stabila i mer än två månader före inskrivningen kan inskrivas, men måste bekräftas genom kranial MRT, CT eller venografi som inte har några symtom på hjärnblödning);
2. Lider av följande kardiovaskulära sjukdomar: grad II eller högre myokardischemi eller hjärtinfarkt, dåligt kontrollerade arytmier (inklusive QTc-intervall ≥450 ms för män och ≥470 ms för kvinnor); enligt NYHA-standarden (bilaga tre), klass III-IV hjärtsvikt eller ekokardiografi som indikerar vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %;
3. Att ha en historia av interstitiell lungsjukdom eller samtidigt lida av interstitiell lungsjukdom;
4. Koagulationsstörningar (INR >1,5 eller protrombintid (PT) >ULN +4 sekunder eller APTT >1,5 ULN), med en tendens att blöda eller för närvarande får trombolytisk eller antikoagulerande behandling;
5. Arteriella/venösa tromboemboliska händelser som inträffar inom 12 månader före inskrivning, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker, hjärnblödning, hjärninfarkt), djup ventrombos och lungemboli;
6. Kända ärftliga eller förvärvade blödnings- och trombostendenser (såsom hemofilipatienter, koagulationsrubbningar, trombocytopeni, splenomegali, etc.);
7. Långvariga oläkta sår eller frakturer (förutom patologiska frakturer orsakade av tumörer);
8. Får en större operation eller upplever allvarliga traumatiska skador, frakturer eller sår inom 4 veckor före inskrivningen;
9. Faktorer som signifikant påverkar absorptionen av orala läkemedel, såsom oförmåga att svälja, kronisk diarré och tarmobstruktion;
10. Upplever bukfistel, gastrointestinal perforation eller bukböld inom 6 månader före inskrivning;
11. Rutinmässiga urintester som visar proteinuri ≥ +, och bekräftade 24-timmars urinproteinkvantifiering ≥1,0 ​​g;
12. Symtomatiska serosala utgjutningar som kräver symptomatisk behandling (inklusive pleurautgjutning, ascites, perikardiell utgjutning); Obs: Asymtomatiska serosala utgjutningar kan registreras, symtomatiska serosala utgjutningar efter aktiv symtomatisk behandling (anticancerläkemedel kan inte användas för att behandla serosala utgjutningar), bedömd av utredaren för att uppfylla registreringskriterierna kan registreras;
13. Aktiva infektioner som kräver antimikrobiell behandling (t.ex. behov av antibakteriella läkemedel, antivirala läkemedel, exklusive kronisk hepatit B antiviral behandling, antimykotikabehandling);
14. Historik om missbruk av psykoaktiva substanser som inte kan sluta eller har psykiska störningar;
15. Deltog i andra kliniska prövningar mot tumörläkemedel inom 4 veckor före inskrivningen;
16. Får systemisk hormonbehandling eller genomgår någon form av immunsuppressiv terapi inom 2 veckor före den första administreringen;
17. Under de senaste 2 åren lidit av aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling (såsom användning av sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunsuppressiva medel); Obs: Substitutiva behandlingar (såsom tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) räknas inte som systemisk behandling;
18. Kontraindikationer för användning av IL-2;
19. Lider av aktiva infektioner som kräver intravenös systemisk behandling;
20. Vaccinerad med levande vaccin inom en månad före den första användningen av studieläkemedlet är säsongsinfluensavaccination med inaktiverade virusvacciner tillåten, men intranasalt försvagade levande influensavaccin är inte tillåtna;
21. Tidigare eller samtidiga andra obotade maligniteter, botad hudbasalcellscancer, cervixcarcinom in situ och ytlig blåscancer är uteslutna;
22. Andra förhållanden bedömda av utredaren som kan påverka genomförandet av den kliniska studien och fastställandet av studieresultaten;

23. Virologiska tester under screeningsperioden visar något av följande:

    1. HBsAg-positiv och HBV-DNA överskrider den övre normalgränsen
    2. Anti-HCV-positiv och HCV-RNA-positiv
    3. Hivpositiv
24. Genomgått allogen vävnad/organtransplantation;
25. Dålig efterlevnad, oförmögen att samarbeta med den kliniska studien.