Pilotundersøgelse af navlestrengsblod Natural Killer (NK) celleterapi for pædiatrisk neuroblastom.

Inklusionskriterier:

1. Accepter at deltage i forsøget og underskriv en skriftlig informeret samtykkeerklæring;
2. Alder ≤18 år, køn ikke begrænset;
3. Karnofsky (≥16 år) eller Lansky (<16 år) fysisk statusscore (bilag II) på mindst 50;
4. Patienter diagnosticeret med højrisiko, recidiverende/refraktær neuroblastom hos børn i henhold til kliniske diagnostiske kriterier, som har gennemgået omfattende behandling (kirurgi, kemoterapi, strålebehandling ± stamcelletransplantation ± GD2 monoklonalt antistofbehandling);
5. Forventet overlevelsesperiode på mindst 12 uger;
6. Patienten skal være fuldstændig restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anticancer kemoterapi, såsom restitution til grad I efter knoglemarvssuppression;
7. Knoglemarvsundertrykkende kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste knoglemarvsundertrykkende kemoterapi (hvis nitrosoureas tidligere blev brugt, derefter 42 dage);
8. Undersøgelseslægemidler eller andre kræftbehandlinger end kemoterapi: Må ikke anvendes inden for 28 dage før den planlagte start af NK-celleimmunterapi. Fuld helbredelse fra den klinisk signifikante toksicitet af denne behandling skal bekræftes;
9. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktorer eller 3 dage efter den sidste dosis af kortvirkende vækstfaktorer;
10. Røntgenbehandling (XRT): Mindst 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille feltport); hvis anden væsentlig knoglemarvsbestråling (BM) er involveret, herunder tidligere behandling med radioaktivt jodmetaiodobenzylguanidin (131I-MIBG), skal den afsluttes for mindst 42 dage siden;
11. Stamcelleinfusion uden total kropsbestråling (TBI): Ingen aktiv graft-versus-host-sygdom, skal være afsluttet mindst 56 dage efter transplantation eller stamcelleinfusion;

12. Laboratorieundersøgelser i screeningsperioden skal opfylde følgende betingelser:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0×10^9/L (hvis knoglemarvspåvirkning, så ANC ≥0,5×10^9/L)
    2. Blodpladetal (PLT) ≥75×10^9/L (hvis knoglemarvspåvirkning, så PLT ≥20×10^9/L)
    3. Bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN)
    4. Kreatinin ≤1,5 ​​gange ULN (beregnet ved hjælp af standard Cockcroft-Gault-formlen)
    5. ALT/ASAT ≤3 gange ULN (hvis der er levermetastaser, kan denne lempes til 5 gange ULN)
13. I løbet af undersøgelsesperioden, i stand til at overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og nødvendige kliniske besøg; forældre/værger til pædiatriske eller teenagere deltagere er i stand til at forstå, give samtykke til og underskrive den informerede samtykkeformular (ICF) og gældende samtykkeformularer for børn, før de påbegynder protokolrelaterede procedurer; med forældres/værges samtykke er deltageren i stand til at udtrykke sit samtykke (hvis relevant).

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til dette forsøg:

1. Symptomatiske hjernemetastaser (patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, og hvis symptomer har været stabile i mere end to måneder før indskrivningen, kan tilmeldes, men skal bekræftes ved kraniel MR, CT eller venografi, at de ikke har symptomer på hjerneblødning);
2. Lider af følgende kardiovaskulære sygdomme: grad II eller højere myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, dårligt kontrollerede arytmier (inklusive QTc-interval ≥450 ms for mænd og ≥470 ms for kvinder); i henhold til NYHA-standarden (appendiks tre), klasse III-IV hjertesvigt eller ekkokardiografi, der indikerer venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %;
3. Har en historie med interstitiel lungesygdom eller lider af interstitiel lungesygdom på samme tid;
4. Koagulationsforstyrrelser (INR >1,5 eller protrombintid (PT) >ULN +4 sekunder eller APTT >1,5 ULN), med en tendens til at bløde eller i øjeblikket i behandling med trombolytisk eller antikoagulerende behandling;
5. Arterielle/venøse tromboemboliske hændelser, der forekommer inden for 12 måneder før indskrivning, såsom cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmiske anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;
6. Kendte arvelige eller erhvervede blødnings- og trombosetendenser (såsom hæmofilipatienter, koagulationsforstyrrelser, trombocytopeni, splenomegali osv.);
7. Langsigtede uhelede sår eller frakturer (undtagen patologiske frakturer forårsaget af tumorer);
8. Modtagelse af større operationer eller oplever alvorlige traumatiske skader, frakturer eller sår inden for 4 uger før tilmelding;
9. Faktorer, der signifikant påvirker absorptionen af ​​oral medicin, såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og intestinal obstruktion;
10. Oplever abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller abdominal absces inden for 6 måneder før tilmelding;
11. Rutinemæssige urinprøver, der viser proteinuri ≥+, og bekræftet 24-timers urinproteinkvantificering ≥1,0 ​​g;
12. Symptomatiske serosale effusioner, der kræver symptomatisk behandling (herunder pleural effusion, ascites, perikardiel effusion); Bemærk: Asymptomatiske serosale effusioner kan tilmeldes, symptomatiske serosale effusioner efter aktiv symptomatisk behandling (cancermedicin kan ikke bruges til behandling af serosale effusioner), vurderet af investigator til at opfylde tilmeldingskriterierne, kan tilmeldes;
13. Aktive infektioner, der kræver antimikrobiel behandling (f.eks. behov for antibakterielle lægemidler, antivirale lægemidler, undtagen kronisk hepatitis B antiviral behandling, antifungal lægemiddelbehandling);
14. Anamnese med misbrug af psykoaktive stoffer, der ikke kan stoppes eller har psykiske lidelser;
15. Deltog i andre kliniske forsøg med antitumorlægemidler inden for 4 uger før tilmelding;
16. Modtager systemisk hormonbehandling eller gennemgår enhver form for immunsuppressiv terapi inden for 2 uger før den første administration;
17. Har i de sidste 2 år lidt af aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling (såsom brug af sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva); Bemærk: Substitutive behandlinger (såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) tæller ikke som systemisk behandling;
18. Kontraindikationer for brug af IL-2;
19. Lider af aktive infektioner, der kræver intravenøs systemisk behandling;
20. Vaccineret med levende vacciner inden for en måned før første brug af undersøgelseslægemidlet, er sæsonbestemt influenzavaccination med inaktiverede virusvacciner tilladt, men intranasalt svækkede levende influenzavacciner er ikke tilladt;
21. Tidligere eller samtidige andre uhelbrede maligniteter, helbredt hudbasalcellecarcinom, cervikal carcinom in situ og overfladisk blærekræft er udelukket;
22. Andre forhold vurderet af investigator, som kan påvirke udførelsen af ​​den kliniske undersøgelse og bestemmelsen af ​​undersøgelsesresultater;

23. Virologiske tests i løbet af screeningsperioden viser et af følgende:

    1. HBsAg-positiv og HBV-DNA overstiger den øvre normalgrænse
    2. Anti-HCV positiv og HCV RNA positiv
    3. HIV-positiv
24. Gennemgået allogen vævs-/organtransplantation;
25. Dårlig compliance, ude af stand til at samarbejde med det kliniske studie.