Estudo piloto de terapia celular natural killer (NK) do sangue do cordão umbilical para neuroblastoma pediátrico.

Critérios de inclusão:

1. Concordar em participar do estudo e assinar um termo de consentimento livre e esclarecido por escrito;
2. Idade ≤18 anos, gênero não limitado;
3. Pontuação de estado físico de Karnofsky (≥16 anos) ou Lansky (<16 anos) (Apêndice II) de pelo menos 50;
4. Pacientes com diagnóstico de neuroblastoma recorrente/refratário de alto risco em crianças de acordo com critérios de diagnóstico clínico, que foram submetidos a tratamento abrangente (cirurgia, quimioterapia, radioterapia ± transplante de células-tronco ± terapia com anticorpo monoclonal GD2);
5. Período de sobrevivência esperado de pelo menos 12 semanas;
6. O paciente deve ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticancerígenas anteriores, como recuperação para grau I após supressão da medula óssea;
7. Quimioterapia supressora de medula óssea: Pelo menos 21 dias após a última quimioterapia supressora de medula óssea (se nitrosoureias foram usadas anteriormente, então 42 dias);
8. Medicamentos em investigação ou terapias anticâncer que não sejam quimioterapia: Não devem ser usados ​​dentro de 28 dias antes do início planejado da imunoterapia com células NK. A recuperação total da toxicidade clinicamente significativa dessa terapia deve ser confirmada;
9. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de fatores de crescimento de ação prolongada ou 3 dias após a última dose de fatores de crescimento de ação curta;
10. Radioterapia (XRT): Pelo menos 14 dias após XRT paliativa local (porta de campo pequena); se outra irradiação substancial da medula óssea (BM) estiver envolvida, incluindo tratamento prévio com iodo radioativo metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG), ela deve terminar há pelo menos 42 dias;
11. Infusão de células-tronco sem irradiação corporal total (TBI): Sem doença ativa do enxerto contra hospedeiro, deve ter terminado pelo menos 56 dias após o transplante ou infusão de células-tronco;

12. Os exames laboratoriais durante o período de triagem devem atender às seguintes condições:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L (se envolvimento da medula óssea, então ANC ≥0,5×10^9/L)
    2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L (se envolvimento da medula óssea, então PLT ≥20×10^9/L)
    3. Bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN)
    4. Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN (calculada usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault)
    5. ALT/AST ≤3 vezes o LSN (se houver metástase hepática, isso pode ser relaxado para 5 vezes o LSN)
13. Durante o período do estudo, capaz de cumprir tratamento ambulatorial, acompanhamento laboratorial e consultas clínicas necessárias; os pais/responsáveis ​​dos participantes pediátricos ou adolescentes são capazes de compreender, consentir e assinar o formulário de consentimento informado (TCLE) e os formulários de consentimento da criança aplicáveis ​​antes de iniciar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo; com o consentimento dos pais/responsáveis, o participante é capaz de expressar o seu consentimento (quando aplicável).

Critérios de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para este estudo:

1. Metástases cerebrais sintomáticas (pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas e cujos sintomas permaneceram estáveis ​​por mais de dois meses antes da inscrição podem ser inscritos, mas devem ser confirmados por ressonância magnética craniana, tomografia computadorizada ou venografia como não apresentando sintomas de hemorragia cerebral);
2. Sofrendo das seguintes doenças cardiovasculares: isquemia miocárdica grau II ou superior ou infarto do miocárdio, arritmias mal controladas (incluindo intervalo QTc ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres); de acordo com o padrão da NYHA (Apêndice Três), insuficiência cardíaca classe III-IV ou ecocardiografia indicando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%;
3. Ter histórico de doença pulmonar intersticial ou sofrer de doença pulmonar intersticial ao mesmo tempo;
4. Distúrbios de coagulação (INR >1,5 ou tempo de protrombina (TP) >ULN +4 segundos ou APTT >1,5 LSN), com tendência a sangramento ou atualmente em terapia trombolítica ou anticoagulante;
5. Eventos tromboembólicos arteriais/venosos ocorridos nos 12 meses anteriores à inscrição, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
6. Tendências conhecidas de sangramento e trombose hereditárias ou adquiridas (como pacientes com hemofilia, distúrbios de coagulação, trombocitopenia, esplenomegalia, etc.);
7. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração (exceto fraturas patológicas causadas por tumores);
8. Receber uma cirurgia de grande porte ou sofrer lesões traumáticas graves, fraturas ou úlceras nas 4 semanas anteriores à inscrição;
9. Fatores que afetam significativamente a absorção de medicamentos orais, como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal;
10. Experimentando fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal dentro de 6 meses antes da inscrição;
11. Exames de urina de rotina mostrando proteinúria ≥ + e quantificação confirmada de proteína na urina de 24 horas ≥1,0 ​​g;
12. Derrames serosos sintomáticos que requerem tratamento sintomático (incluindo derrame pleural, ascite, derrame pericárdico); Nota: Derrames serosos assintomáticos podem ser inscritos, derrames serosos sintomáticos após tratamento sintomático ativo (medicamentos anticâncer não podem ser usados ​​para tratar derrames serosos), julgados pelo investigador para atender aos critérios de inscrição podem ser inscritos;
13. Infecções ativas que requerem tratamento antimicrobiano (por exemplo, necessidade de medicamentos antibacterianos, medicamentos antivirais, excluindo tratamento antiviral para hepatite B crônica, tratamento com medicamentos antifúngicos);
14. História de abuso de substâncias psicoativas que não pode ser abandonada ou apresenta transtornos mentais;
15. Participou de outros ensaios clínicos de medicamentos antitumorais 4 semanas antes da inscrição;
16. Receber terapia hormonal sistêmica ou ser submetido a qualquer forma de terapia imunossupressora nas 2 semanas anteriores à primeira administração;
17. Nos últimos 2 anos, sofreu de doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (como uso de medicamentos modificadores da doença, corticosteróides ou imunossupressores); Observação: Tratamentos substitutos (como tiroxina, insulina ou terapia fisiológica de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não contam como tratamento sistêmico;
18. Contraindicações para uso de IL-2;
19. Sofrendo de infecções ativas que requerem tratamento sistêmico intravenoso;
20. Vacinados com vacinas vivas dentro de um mês antes do primeiro uso do medicamento em estudo, a vacinação contra influenza sazonal com vacinas de vírus inativados é permitida, mas vacinas vivas atenuadas intranasais contra influenza não são permitidas;
21. Outras malignidades não curadas anteriores ou concomitantes, carcinoma basocelular de pele curado, carcinoma cervical in situ e câncer superficial de bexiga são excluídos;
22. Outras condições julgadas pelo investigador que possam afetar a condução do estudo clínico e a determinação dos resultados do estudo;

23. Os testes virológicos durante o período de triagem mostram qualquer um dos seguintes:

    1. HBsAg positivo e DNA do HBV excede o limite superior do normal
    2. Anti-HCV positivo e HCV RNA positivo
    3. VIH positivo
24. Submetido a transplante alogênico de tecido/órgão;
25. Má adesão, incapaz de cooperar com o estudo clínico.