Badanie pilotażowe dotyczące terapii komórkowej NK (Naturalny Zabójca) Krwi Pępowinowej w leczeniu nerwiaka niedojrzałego u dzieci.

Kryteria włączenia:

1. Wyrażam zgodę na udział w badaniu i podpisuję pisemny formularz świadomej zgody;
2. Wiek ≤18 lat, płeć nieograniczona;
3. Karnofsky (≥16 lat) lub Lansky (<16 lat) wynik stanu fizycznego (Załącznik II) wynoszący co najmniej 50;
4. Pacjenci, u których na podstawie klinicznych kryteriów diagnostycznych rozpoznano nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka, nawrotowego/opornego na leczenie u dzieci, którzy przeszli kompleksowe leczenie (operacja, chemioterapia, radioterapia ± przeszczep komórek macierzystych ± terapia przeciwciałami monoklonalnymi GD2);
5. Oczekiwany okres przeżycia co najmniej 12 tygodni;
6. Pacjent musi całkowicie wyzdrowieć po ostrych toksycznych skutkach wszystkich poprzednich chemioterapii przeciwnowotworowej, np. powrót do stopnia I po supresji szpiku kostnego;
7. Chemioterapia hamująca szpik kostny: Co najmniej 21 dni po ostatniej chemioterapii hamującej szpik kostny (jeśli wcześniej stosowano nitrozomoczniki, to 42 dni);
8. Leki badane lub terapie przeciwnowotworowe inne niż chemioterapia: Nie wolno stosować w ciągu 28 dni przed planowanym rozpoczęciem immunoterapii komórkami NK. Należy potwierdzić całkowite ustąpienie klinicznie istotnej toksyczności tej terapii;
9. Krwiotwórcze czynniki wzrostu: Co najmniej 14 dni po ostatniej dawce długo działających czynników wzrostu lub 3 dni po ostatniej dawce krótko działających czynników wzrostu;
10. Terapia rentgenowska (XRT): Co najmniej 14 dni po miejscowej paliatywnej XRT (mały port pola); w przypadku innego istotnego napromieniania szpiku kostnego (BM), w tym wcześniejszego leczenia radioaktywnym jodem metajodobenzyloguanidyną (131I-MIBG), należy je zakończyć co najmniej 42 dni temu;
11. Infuzja komórek macierzystych bez napromieniania całego ciała (TBI): brak aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, musi zakończyć się co najmniej 56 dni po przeszczepieniu lub infuzji komórek macierzystych;

12. Badania laboratoryjne w okresie przesiewowym muszą spełniać następujące warunki:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10^9/l (w przypadku zajęcia szpiku kostnego, wówczas ANC ≥0,5×10^9/l)
    2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/l (w przypadku zajęcia szpiku kostnego, wówczas PLT ≥20×10^9/l)
    3. Bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
    4. Kreatynina ≤1,5-krotność GGN (obliczona przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    5. ALT/AST ≤3-krotność GGN (w przypadku przerzutów do wątroby wartość tę można obniżyć do 5-krotności GGN)
13. W okresie badania możliwość poddania się leczeniu ambulatoryjnemu, monitorowaniu laboratoryjnemu i niezbędnym wizytom klinicznym; rodzice/opiekunowie dzieci i młodzieży są w stanie zrozumieć, wyrazić zgodę i podpisać formularz świadomej zgody (ICF) oraz obowiązujące formularze zgody dziecka przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem; za zgodą rodzica/opiekuna uczestnik ma możliwość wyrażenia takiej zgody (jeśli ma to zastosowanie).

Kryteria wykluczenia:

Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Objawowe przerzuty do mózgu (pacjenci, u których przerzuty do mózgu byli leczeni i których objawy utrzymywały się na stabilnym poziomie przez ponad dwa miesiące przed włączeniem, mogą zostać włączeni, ale muszą zostać włączeni do badania, ale muszą zostać potwierdzeni za pomocą rezonansu magnetycznego czaszki, tomografii komputerowej lub flebografii czaszki, jako że nie mają objawów krwotoku mózgowego);
2. Choruje na następujące choroby układu krążenia: niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego stopnia II lub wyższego, źle kontrolowane zaburzenia rytmu (w tym odstęp QTc ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet); zgodnie ze standardem NYHA (Załącznik trzeci), niewydolność serca klasy III-IV lub badanie echokardiograficzne wskazujące frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%;
3. Posiadanie w przeszłości śródmiąższowej choroby płuc lub jednoczesne występowanie śródmiąższowej choroby płuc;
4. Zaburzenia krzepnięcia (INR >1,5 lub czas protrombinowy (PT) >GGN +4 sekundy lub APTT >1,5 GGN), ze skłonnością do krwawień lub aktualnie otrzymujące leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe;
5. Tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które wystąpiły w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania, takie jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
6. Znane dziedziczne lub nabyte tendencje do krwawień i zakrzepicy (takie jak pacjenci z hemofilią, zaburzeniami krzepnięcia, trombocytopenią, powiększeniem śledziony itp.);
7. Długotrwale niezagojone rany lub złamania (z wyjątkiem złamań patologicznych spowodowanych nowotworami);
8. Przejście poważnej operacji lub doświadczenie poważnych urazów, złamań lub owrzodzeń w ciągu 4 tygodni przed zapisem;
9. Czynniki znacząco wpływające na wchłanianie leków doustnych, takie jak niemożność połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit;
10. Jeśli w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wystąpiła przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień jamy brzusznej;
11. Rutynowe badania moczu wykazujące białkomocz ≥ + i potwierdzone dobowe oznaczenie ilościowe białka w moczu ≥1,0 ​​g;
12. Objawowy wysięk surowiczy wymagający leczenia objawowego (w tym wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy); Uwaga: można włączyć bezobjawowy wysięk surowiczy, można włączyć objawowy wysięk surowiczy po aktywnym leczeniu objawowym (w leczeniu wysięku surowiczego nie można stosować leków przeciwnowotworowych), który według oceny badacza spełnia kryteria włączenia;
13. Aktywne infekcje wymagające leczenia przeciwdrobnoustrojowego (np. wymagające stosowania leków przeciwbakteryjnych, leków przeciwwirusowych, z wyłączeniem leczenia przeciwwirusowego przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, leczenia lekami przeciwgrzybiczymi);
14. Historia nadużywania substancji psychoaktywnych, której nie można rzucić lub która objawia się zaburzeniami psychicznymi;
15. Brał udział w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
16. otrzymujących ogólnoustrojową terapię hormonalną lub poddawanych jakiejkolwiek formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;
17. w ciągu ostatnich 2 lat cierpiał na aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); Uwaga: Leczenie substytucyjne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie liczy się jako leczenie ogólnoustrojowe;
18. Przeciwwskazania do stosowania IL-2;
19. Cierpi na aktywne infekcje wymagające dożylnego leczenia ogólnoustrojowego;
20. zaszczepieni żywymi szczepionkami w ciągu miesiąca przed pierwszym podaniem badanego leku, dozwolone jest szczepienie przeciwko grypie sezonowej szczepionkami z inaktywowanym wirusem, natomiast niedopuszczalne jest podawanie donosowych żywych atenuowanych szczepionek przeciw grypie;
21. Wyklucza się przebyte lub współistniejące inne nieleczone nowotwory złośliwe, wyleczony rak podstawnokomórkowy skóry, rak szyjki macicy in situ i powierzchowny rak pęcherza moczowego;
22. Inne stany ocenione przez badacza, które mogą mieć wpływ na przebieg badania klinicznego i określenie wyników badania;

23. Badania wirusologiczne przeprowadzone w okresie przesiewowym wykazują którekolwiek z poniższych:

    1. HBsAg dodatni, a DNA HBV przekracza górną granicę normy
    2. Anty-HCV dodatni i HCV RNA dodatni
    3. HIV-pozytywny
24. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu;
25. Słaba zgodność, brak możliwości współpracy w badaniu klinicznym.