Pilotstudie zur Therapie mit natürlichen Killerzellen (NK) aus Nabelschnurblut bei pädiatrischem Neuroblastom.

Einschlusskriterien:

1. Stimmen Sie der Teilnahme an der Studie zu und unterzeichnen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung.
2. Alter ≤18 Jahre, Geschlecht nicht eingeschränkt;
3. Karnofsky (≥ 16 Jahre alt) oder Lansky (< 16 Jahre alt) körperlicher Statuswert (Anhang II) von mindestens 50;
4. Patienten, bei denen nach klinischen Diagnosekriterien ein hochriskantes, rezidivierendes/refraktäres Neuroblastom bei Kindern diagnostiziert wurde und die sich einer umfassenden Behandlung unterzogen haben (Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie ± Stammzelltransplantation ± monoklonale GD2-Antikörpertherapie);
5. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen;
6. Der Patient muss sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorangegangenen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben, z. B. eine Erholung auf Grad I nach Knochenmarkssuppression;
7. Knochenmarksuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten knochenmarksuppressiven Chemotherapie (bei vorheriger Anwendung von Nitrosoharnstoffen dann 42 Tage);
8. Prüfpräparate oder andere Krebstherapien als Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der NK-Zell-Immuntherapie angewendet werden. Eine vollständige Genesung von der klinisch signifikanten Toxizität dieser Therapie muss bestätigt werden;
9. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis langwirksamer Wachstumsfaktoren oder 3 Tage nach der letzten Dosis kurzwirksamer Wachstumsfaktoren;
10. Röntgentherapie (XRT): Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer Röntgentherapie (kleiner Feldport); wenn eine andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (BM) beteiligt ist, einschließlich einer vorherigen Behandlung mit radioaktivem Jod, Metaiodbenzylguanidin (131I-MIBG), muss diese vor mindestens 42 Tagen beendet sein;
11. Stammzellinfusion ohne Ganzkörperbestrahlung (TBI): Keine aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, muss mindestens 56 Tage nach der Transplantation oder Stammzellinfusion beendet sein;

12. Laboruntersuchungen während des Screeningzeitraums müssen folgende Bedingungen erfüllen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0×10^9/L (bei Knochenmarkbeteiligung, dann ANC ≥0,5×10^9/L)
    2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/L (bei Knochenmarkbeteiligung, dann PLT ≥20×10^9/L)
    3. Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    4. Kreatinin ≤1,5-fache ULN (berechnet nach der Standard-Cockcroft-Gault-Formel)
    5. ALT/AST ≤ 3-fache ULN (bei Lebermetastasen kann dieser Wert auf das 5-fache ULN gelockert werden)
13. Während des Studienzeitraums in der Lage sein, ambulante Behandlungen, Laborüberwachungen und notwendige klinische Besuche einzuhalten; Eltern/Erziehungsberechtigte von pädiatrischen oder jugendlichen Teilnehmern sind in der Lage, das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF) und die geltenden Einverständniserklärungen des Kindes zu verstehen, zuzustimmen und zu unterzeichnen, bevor sie protokollbezogene Verfahren einleiten. Mit Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten ist der Teilnehmer in der Lage, seine Zustimmung auszudrücken (falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

1. Symptomatische Hirnmetastasen (Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden und deren Symptome seit mehr als zwei Monaten vor der Aufnahme stabil waren, können aufgenommen werden, es muss jedoch durch kraniales MRT, CT oder Venographie bestätigt werden, dass sie keine Symptome einer Hirnblutung haben);
2. Leiden an den folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad II oder höher, schlecht kontrollierte Arrhythmien (einschließlich QTc-Intervall ≥450 ms für Männer und ≥470 ms für Frauen); gemäß dem NYHA-Standard (Anhang 3), Herzinsuffizienz der Klasse III-IV oder Echokardiographie, die eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % anzeigt;
3. eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung haben oder gleichzeitig an einer interstitiellen Lungenerkrankung leiden;
4. Gerinnungsstörungen (INR >1,5 oder Prothrombinzeit (PT) >ULN +4 Sekunden oder APTT >1,5 ULN), mit Blutungsneigung oder aktueller thrombolytischer oder gerinnungshemmender Therapie;
5. Arterielle/venöse thromboembolische Ereignisse, die innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung auftreten, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie;
6. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigungen (z. B. Hämophilie-Patienten, Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie, Splenomegalie usw.);
7. Langfristig nicht verheilte Wunden oder Frakturen (außer durch Tumoren verursachte pathologische Frakturen);
8. Sich einer größeren Operation unterziehen oder innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung schwere traumatische Verletzungen, Frakturen oder Geschwüre erleiden;
9. Faktoren, die die Aufnahme oraler Medikamente erheblich beeinflussen, wie z. B. Schluckstörungen, chronischer Durchfall und Darmverschluss;
10. Auftreten einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines Bauchabszesses innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
11. Routinemäßige Urintests zeigen eine Proteinurie ≥ + und eine bestätigte Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin ≥ 1,0 g;
12. Symptomatische Serosaergüsse, die eine symptomatische Behandlung erfordern (einschließlich Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss); Hinweis: Asymptomatische Serosaergüsse können aufgenommen werden, symptomatische Serosaergüsse nach aktiver symptomatischer Behandlung (Krebsmedikamente können nicht zur Behandlung von Serosaergüssen verwendet werden), wenn der Prüfarzt die Einschreibungskriterien als erfüllt erachtet, können eingeschrieben werden;
13. Aktive Infektionen, die eine antimikrobielle Behandlung erfordern (z. B. antibakterielle Medikamente, antivirale Medikamente, ausgenommen antivirale Behandlung bei chronischer Hepatitis B, antimykotische medikamentöse Behandlung);
14. Vorgeschichte des Missbrauchs psychoaktiver Substanzen, der nicht aufgegeben werden kann oder unter psychischen Störungen leidet;
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Antitumormedikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
16. Sie erhalten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische Hormontherapie oder irgendeine Form einer immunsuppressiven Therapie.
17. In den letzten 2 Jahren an aktiven Autoimmunerkrankungen gelitten, die eine systemische Behandlung erforderten (z. B. die Einnahme von krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva); Hinweis: Substitutionsbehandlungen (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung;
18. Kontraindikationen für die Verwendung von IL-2;
19. Leiden an aktiven Infektionen, die eine intravenöse systemische Behandlung erfordern;
20. Innerhalb eines Monats vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments mit Lebendimpfstoffen geimpft, ist eine saisonale Grippeimpfung mit inaktivierten Virusimpfstoffen zulässig, intranasale abgeschwächte Lebendimpfstoffe gegen Grippe sind jedoch nicht zulässig;
21. Frühere oder begleitende andere unheilbare bösartige Erkrankungen, geheiltes Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ und oberflächlicher Blasenkrebs sind ausgeschlossen;
22. Andere vom Prüfer beurteilte Bedingungen, die sich auf die Durchführung der klinischen Studie und die Feststellung der Studienergebnisse auswirken können;

23. Virologische Tests während des Screening-Zeitraums zeigen Folgendes:

    1. HBsAg-positiv und HBV-DNA überschreitet die Obergrenze des Normalwerts
    2. Anti-HCV-positiv und HCV-RNA-positiv
    3. HIV-positiv
24. Wurde einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation unterzogen;
25. Schlechte Compliance, keine Zusammenarbeit mit der klinischen Studie möglich.