Pilotstudie van navelstrengbloed-natuurlijke killer (NK)-celtherapie voor pediatrisch neuroblastoom.

Inclusiecriteria:

1. Akkoord gaan met deelname aan het onderzoek en een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen;
2. Leeftijd ≤18 jaar, geslacht niet beperkt;
3. Karnofsky (≥16 jaar oud) of Lansky (<16 jaar) fysieke statusscore (bijlage II) van minimaal 50;
4. Patiënten met de diagnose hoogrisico, recidiverend/refractair neuroblastoom bij kinderen volgens klinische diagnostische criteria, die een uitgebreide behandeling hebben ondergaan (chirurgie, chemotherapie, radiotherapie ± stamceltransplantatie ± therapie met monoklonale antilichamen GD2);
5. Verwachte overlevingsperiode van minimaal 12 weken;
6. De patiënt moet volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle voorgaande chemotherapie tegen kanker, zoals herstel naar graad I na beenmergsuppressie;
7. Beenmergsuppressieve chemotherapie: minimaal 21 dagen na de laatste beenmergsuppressieve chemotherapie (als eerder nitrosourea zijn gebruikt, dan 42 dagen);
8. Onderzoeksmiddelen of andere antikankertherapieën dan chemotherapie: mogen niet worden gebruikt binnen 28 dagen vóór de geplande start van de NK-celimmunotherapie. Volledig herstel van de klinisch significante toxiciteit van die therapie moet worden bevestigd;
9. Hematopoëtische groeifactoren: minimaal 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactoren of 3 dagen na de laatste dosis kortwerkende groeifactoren;
10. Röntgentherapie (XRT): Minimaal 14 dagen na lokale palliatieve XRT (kleine veldpoort); als er sprake is van een andere substantiële bestraling van het beenmerg (BM), inclusief een eerdere behandeling met radioactief jodium-metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG), moet deze ten minste 42 dagen geleden worden beëindigd;
11. Stamcelinfusie zonder totale lichaamsbestraling (TBI): Geen actieve graft-versus-host-ziekte, moet ten minste 56 dagen na transplantatie of stamcelinfusie zijn beëindigd;

12. Laboratoriumonderzoek tijdens de screeningsperiode moet aan de volgende voorwaarden voldoen:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0×10^9/l (bij betrokkenheid van het beenmerg, dan ANC ≥0,5×10^9/l)
    2. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/l (bij betrokkenheid van het beenmerg, dan PLT ≥20×10^9/l)
    3. Bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN)
    4. Creatinine ≤1,5 ​​keer ULN (berekend met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule)
    5. ALT/AST ≤3 maal ULN (als er levermetastasen zijn, kan dit worden verlaagd tot 5 maal ULN)
13. Tijdens de onderzoeksperiode in staat zijn om te voldoen aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en noodzakelijke klinische bezoeken; ouders/voogden van pediatrische of adolescente deelnemers zijn in staat het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en de toepasselijke toestemmingsformulieren voor kinderen te begrijpen, ermee in te stemmen en deze te ondertekenen voordat zij protocolgerelateerde procedures starten; met toestemming van de ouders/voogd kan de deelnemer zijn/haar toestemming uiten (indien van toepassing).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek:

1. Symptomatische hersenmetastasen (patiënten van wie de hersenmetastasen zijn behandeld en van wie de symptomen gedurende meer dan twee maanden voorafgaand aan de inschrijving stabiel zijn geweest, mogen worden ingeschreven, maar er moet via craniale MRI, CT of venografie worden bevestigd dat ze geen symptomen van hersenbloeding hebben);
2. Lijdend aan de volgende hart- en vaatziekten: myocardischemie of myocardinfarct graad II of hoger, slecht gecontroleerde aritmieën (inclusief QTc-interval ≥450 ms voor mannen en ≥470 ms voor vrouwen); volgens de NYHA-standaard (bijlage drie), klasse III-IV hartfalen, of echocardiografie die de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% aangeeft;
3. Een voorgeschiedenis hebben van interstitiële longziekte of tegelijkertijd lijden aan interstitiële longziekte;
4. Stollingsstoornissen (INR >1,5 of protrombinetijd (PT) >ULN +4 seconden of APTT >1,5 ULN), met een neiging tot bloeden of die momenteel trombolytische of antistollingstherapie ondergaan;
5. Arteriële/veneuze trombo-embolische voorvallen die optreden binnen 12 maanden vóór inschrijving, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, hersenbloeding, herseninfarct), diepveneuze trombose en longembolie;
6. Bekende erfelijke of verworven neiging tot bloeding en trombose (zoals bij hemofiliepatiënten, stollingsstoornissen, trombocytopenie, splenomegalie, enz.);
7. Langdurige niet-genezen wonden of fracturen (behalve pathologische fracturen veroorzaakt door tumoren);
8. Een grote operatie ondergaan of ernstige traumatische verwondingen, breuken of zweren ervaren binnen 4 weken vóór inschrijving;
9. Factoren die de absorptie van orale medicatie aanzienlijk beïnvloeden, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie;
10. Als u binnen 6 maanden vóór inschrijving een buikfistel, gastro-intestinale perforatie of een abces in de buik ervaart;
11. Routinematige urinetests die proteïnurie ≥ + aantonen, en bevestigde 24-uurs urine-eiwitkwantificering ≥1,0 ​​g;
12. Symptomatische serosale effusies die symptomatische behandeling vereisen (waaronder pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie); Opmerking: Asymptomatische serosale effusies kunnen worden geïncludeerd; symptomatische serosale effusies na actieve symptomatische behandeling (medicijnen tegen kanker kunnen niet worden gebruikt voor de behandeling van serosale effusies), die volgens de onderzoeker aan de deelnamecriteria voldoen, kunnen worden geïncludeerd;
13. Actieve infecties die een antimicrobiële behandeling vereisen (bijvoorbeeld waarvoor antibacteriële geneesmiddelen, antivirale geneesmiddelen nodig zijn, met uitzondering van antivirale behandeling voor chronische hepatitis B, behandeling met antischimmelmedicijnen);
14. Geschiedenis van misbruik van psychoactieve stoffen waarmee niet kan worden gestopt of die psychische stoornissen heeft;
15. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken naar antitumormedicijnen binnen 4 weken vóór inschrijving;
16. Als u systemische hormoontherapie krijgt of enige vorm van immunosuppressieve therapie ondergaat binnen 2 weken vóór de eerste toediening;
17. In de afgelopen twee jaar heeft u geleden aan actieve auto-immuunziekten die een systemische behandeling vereisen (zoals het gebruik van ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva); Opmerking: vervangende behandelingen (zoals thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) tellen niet als systemische behandeling;
18. Contra-indicaties voor gebruik van IL-2;
19. Lijdt aan actieve infecties die een intraveneuze systemische behandeling vereisen;
20. Bij vaccinatie met levende vaccins binnen één maand vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel is seizoensgriepvaccinatie met geïnactiveerde virusvaccins toegestaan, maar intranasale verzwakte levende griepvaccins zijn niet toegestaan;
21. Eerdere of gelijktijdige andere niet-genezen maligniteiten, genezen basaalcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in situ en oppervlakkige blaaskanker zijn uitgesloten;
22. Andere door de onderzoeker beoordeelde omstandigheden die van invloed kunnen zijn op de uitvoering van het klinische onderzoek en de bepaling van de onderzoeksresultaten;

23. Virologische tests tijdens de screeningperiode tonen een van de volgende zaken aan:

    1. HBsAg-positief en HBV-DNA overschrijden de bovengrens van normaal
    2. Anti-HCV-positief en HCV-RNA-positief
    3. HIV-positief
24. Allogene weefsel-/orgaantransplantatie ondergaan;
25. Slechte naleving, niet in staat om mee te werken aan het klinische onderzoek.