Estudio piloto de la terapia con células asesinas naturales (NK) de la sangre del cordón umbilical para el neuroblastoma pediátrico.

Criterios de inclusión:

1. Aceptar participar en el ensayo y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito;
2. Edad ≤18 años, género no limitado;
3. Puntuación del estado físico de Karnofsky (≥16 años) o Lansky (<16 años) (Apéndice II) de al menos 50;
4. Pacientes diagnosticados de neuroblastoma de alto riesgo, recurrente/refractario en niños según criterios de diagnóstico clínico, que hayan sido sometidos a un tratamiento integral (cirugía, quimioterapia, radioterapia ± trasplante de células madre ± terapia con anticuerpos monoclonales GD2);
5. Período de supervivencia esperado de al menos 12 semanas;
6. El paciente debe haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena previa, como la recuperación al grado I después de la supresión de la médula ósea;
7. Quimioterapia supresora de la médula ósea: al menos 21 días después de la última quimioterapia supresora de la médula ósea (si se utilizaron nitrosoureas previamente, entonces 42 días);
8. Medicamentos en investigación o terapias contra el cáncer distintas de la quimioterapia: no deben usarse dentro de los 28 días anteriores al inicio planificado de la inmunoterapia con células NK. Se debe confirmar la recuperación total de la toxicidad clínicamente significativa de esa terapia;
9. Factores de crecimiento hematopoyéticos: al menos 14 días después de la última dosis de factores de crecimiento de acción prolongada o 3 días después de la última dosis de factores de crecimiento de acción corta;
10. Terapia de rayos X (XRT): al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto de campo pequeño); si se trata de otra irradiación sustancial de la médula ósea (BM), incluido el tratamiento previo con yodo radiactivo y metayodobencilguanidina (131I-MIBG), debe finalizar hace al menos 42 días;
11. Infusión de células madre sin irradiación corporal total (TBI): sin enfermedad de injerto contra huésped activa, debe haber finalizado al menos 56 días después del trasplante o la infusión de células madre;

12. Las pruebas de laboratorio durante el período de selección deben cumplir las siguientes condiciones:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0×10^9/L (si hay afectación de la médula ósea, entonces RAN ≥0,5×10^9/L)
    2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L (si hay afectación de la médula ósea, entonces PLT ≥20×10^9/L)
    3. Bilirrubina ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN)
    4. Creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN (calculada utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault)
    5. ALT/AST ≤3 veces el LSN (si hay metástasis hepática, esto se puede reducir a 5 veces el LSN)
13. Durante el período de estudio, poder cumplir con el tratamiento ambulatorio, seguimiento de laboratorio y visitas clínicas necesarias; los padres/tutores de participantes pediátricos o adolescentes son capaces de comprender, dar su consentimiento y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) y los formularios de consentimiento infantil aplicables antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo; Con el consentimiento de los padres/tutores, el participante es capaz de expresar su consentimiento (cuando corresponda).

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para este ensayo:

1. Metástasis cerebrales sintomáticas (los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas y cuyos síntomas hayan permanecido estables durante más de dos meses antes de la inscripción pueden inscribirse, pero se debe confirmar mediante resonancia magnética, tomografía computarizada o venografía craneal que no presentan síntomas de hemorragia cerebral);
2. Padecer las siguientes enfermedades cardiovasculares: isquemia de miocardio de grado II o superior o infarto de miocardio, arritmias mal controladas (incluido el intervalo QTc ≥450 ms para hombres y ≥470 ms para mujeres); según el estándar de la NYHA (Apéndice Tres), insuficiencia cardíaca de clase III-IV o ecocardiografía que indique fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
3. Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o padecer enfermedad pulmonar intersticial al mismo tiempo;
4. Trastornos de la coagulación (INR >1,5 o tiempo de protrombina (PT) >LSN +4 segundos o APTT >1,5 LSN), con tendencia a sangrar o recibiendo actualmente terapia trombolítica o anticoagulante;
5. Eventos tromboembólicos arteriales/venosos que ocurran dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
6. Tendencias conocidas de hemorragia y trombosis hereditarias o adquiridas (como pacientes con hemofilia, trastornos de la coagulación, trombocitopenia, esplenomegalia, etc.);
7. Heridas o fracturas de larga duración que no han cicatrizado (excepto fracturas patológicas causadas por tumores);
8. Recibir una cirugía mayor o experimentar lesiones traumáticas graves, fracturas o úlceras dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
9. Factores que afectan significativamente la absorción de medicamentos orales, como incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal;
10. Experimentar fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
11. Pruebas de orina de rutina que muestran proteinuria ≥ + y cuantificación de proteínas en orina de 24 horas confirmada ≥1,0 ​​g;
12. Derrames serosos sintomáticos que requieren tratamiento sintomático (incluido derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico); Nota: Se pueden inscribir derrames serosos asintomáticos, derrames serosos sintomáticos después del tratamiento sintomático activo (los medicamentos contra el cáncer no se pueden usar para tratar los derrames serosos), que el investigador considere que cumplen con los criterios de inscripción pueden inscribirse;
13. Infecciones activas que requieren tratamiento antimicrobiano (p. ej., necesidad de medicamentos antibacterianos, medicamentos antivirales, excluyendo el tratamiento antiviral de la hepatitis B crónica, tratamiento con medicamentos antimicóticos);
14. Historial de abuso de sustancias psicoactivas que no se puede dejar o tiene trastornos mentales;
15. Participó en otros ensayos clínicos de fármacos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
16. Recibir terapia hormonal sistémica o someterse a cualquier forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración;
17. En los últimos 2 años, padeció enfermedades autoinmunes activas que requirieron tratamiento sistémico (como el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores); Nota: Los tratamientos sustitutivos (como tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no cuentan como tratamiento sistémico;
18. Contraindicaciones para el uso de IL-2;
19. Padecer infecciones activas que requieran tratamiento sistémico intravenoso;
20. Vacunados con vacunas vivas dentro del mes anterior al primer uso del fármaco del estudio, se permite la vacunación contra la influenza estacional con vacunas de virus inactivados, pero no se permiten vacunas intranasales contra la influenza viva atenuada;
21. Se excluyen otras neoplasias malignas no curadas previas o concomitantes, el carcinoma de células basales de piel curado, el carcinoma de cuello uterino in situ y el cáncer de vejiga superficial;
22. Otras condiciones juzgadas por el investigador que puedan afectar la realización del estudio clínico y la determinación de los resultados del estudio;

23. Las pruebas virológicas durante el período de detección muestran cualquiera de los siguientes:

    1. HBsAg positivo y ADN del VHB excede el límite superior de lo normal
    2. Anti-VHC positivo y ARN del VHC positivo
    3. VIH positivo
24. Se ha sometido a un alotrasplante de tejido/órgano;
25. Mal cumplimiento, incapaz de cooperar con el estudio clínico.