Pilotní studie buněčné terapie přirozeným zabijákem pupečníkové krve (NK) pro dětský neuroblastom.

Kritéria zahrnutí:

1. Souhlaste s účastí ve studii a podepište písemný informovaný souhlas;
2. Věk ≤ 18 let, pohlaví bez omezení;
3. skóre fyzického stavu Karnofsky (≥16 let) nebo Lansky (<16 let) (příloha II) alespoň 50;
4. Pacienti s diagnostikovaným vysoce rizikovým, recidivujícím/refrakterním neuroblastomem u dětí podle klinických diagnostických kritérií, kteří podstoupili komplexní léčbu (chirurgie, chemoterapie, radioterapie ± transplantace kmenových buněk ± terapie monoklonálními protilátkami GD2);
5. očekávaná doba přežití alespoň 12 týdnů;
6. Pacient se musí plně zotavit z akutních toxických účinků všech předchozích protinádorových chemoterapií, jako je zotavení na stupeň I po útlumu kostní dřeně;
7. Chemoterapie supresivní na kostní dřeň: Nejméně 21 dní po poslední supresivní chemoterapii kostní dřeně (pokud byly dříve použity nitrosomočoviny, pak 42 dní);
8. Vyšetřovací léky nebo protinádorové terapie jiné než chemoterapie: Nesmí se používat 28 dní před plánovaným zahájením imunoterapie NK buňkami. Musí být potvrzeno úplné zotavení z klinicky významné toxicity této terapie;
9. Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působících růstových faktorů nebo 3 dny po poslední dávce krátkodobě působících růstových faktorů;
10. Rentgenová terapie (XRT): Nejméně 14 dní po lokální paliativní XRT (small field port); pokud jde o jiné podstatné ozáření kostní dřeně (BM), včetně předchozí léčby metajodbenzylguanidinem (131I-MIBG) radioaktivním jódem, musí skončit nejméně před 42 dny;
11. Infuze kmenových buněk bez celkového ozáření těla (TBI): Žádná aktivní reakce štěpu proti hostiteli, musí skončit alespoň 56 dní po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk;

12. Laboratorní testy během screeningového období musí splňovat následující podmínky:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×10^9/l (při postižení kostní dřeně pak ANC ≥0,5×10^9/l)
    2. Počet krevních destiček (PLT) ≥75×10^9/l (při postižení kostní dřeně pak PLT ≥20×10^9/l)
    3. Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
    4. Kreatinin ≤ 1,5krát ULN (vypočteno pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce)
    5. ALT/AST ≤ 3násobek ULN (pokud jsou metastázy v játrech, lze je snížit na 5násobek ULN)
13. Během období studie schopen dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a nezbytné klinické návštěvy; rodiče/zákonní zástupci dětských nebo dospívajících účastníků jsou schopni porozumět, dát souhlas a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a příslušné formuláře souhlasu dítěte před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem; se souhlasem rodičů/zákonných zástupců je účastník schopen vyjádřit svůj souhlas (je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí pro tuto studii:

1. Symptomatické mozkové metastázy (mohou být zařazeni pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny a jejichž symptomy byly stabilní déle než dva měsíce před zařazením, ale musí být potvrzeno kraniální MRI, CT nebo venografií, že nemají žádné příznaky mozkového krvácení);
2. trpící následujícími kardiovaskulárními chorobami: ischemie myokardu II. nebo vyššího stupně nebo infarkt myokardu, špatně kontrolované arytmie (včetně QTc intervalu ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen); podle standardu NYHA (příloha 3), srdeční selhání třídy III-IV nebo echokardiografie ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) <50 %;
3. Máte v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo trpíte současně intersticiálním plicním onemocněním;
4. Poruchy koagulace (INR >1,5 nebo protrombinový čas (PT) >ULN +4 sekundy nebo APTT >1,5 ULN), s tendencí ke krvácení nebo v současné době podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu;
5. Arteriální/venózní tromboembolické příhody vyskytující se během 12 měsíců před zařazením do studie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
6. Známé dědičné nebo získané tendence ke krvácení a trombóze (jako jsou pacienti s hemofilií, poruchami koagulace, trombocytopenie, splenomegalie atd.);
7. Dlouhodobě nezhojené rány nebo zlomeniny (kromě patologických zlomenin způsobených nádory);
8. Absolvování velkého chirurgického zákroku nebo vážné traumatické poranění, zlomeniny nebo vředy během 4 týdnů před zařazením;
9. Faktory významně ovlivňující absorpci perorálních léků, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce;
10. břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces během 6 měsíců před zařazením;
11. Rutinní testy moči prokazující proteinurii ≥ + a potvrdily 24hodinovou kvantifikaci proteinu v moči ≥1,0 ​​g;
12. Symptomatické serózní výpotky vyžadující symptomatickou léčbu (včetně pleurálního výpotku, ascitu, perikardiálního výpotku); Poznámka: Lze zapsat asymptomatické serózní výpotky, lze zapsat symptomatické serózní výpotky po aktivní symptomatické léčbě (k léčbě serózních výpotků nelze použít protirakovinné léky), o kterých zkoušející rozhodne, že splňují kritéria pro zařazení;
13. Aktivní infekce vyžadující antimikrobiální léčbu (např. potřeba antibakteriálních léků, antivirových léků, s výjimkou chronické antivirové léčby hepatitidy B, léčby antifungálními léky);
14. Anamnéza zneužívání psychoaktivních látek, které nelze přestat nebo má duševní poruchy;
15. Účast v jiných klinických studiích protinádorových léků během 4 týdnů před zařazením;
16. Absolvování systémové hormonální terapie nebo podstoupení jakékoli formy imunosupresivní terapie během 2 týdnů před prvním podáním;
17. V posledních 2 letech trpěl aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu (jako je užívání léků modifikujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva); Poznámka: Substituční léčba (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepočítá jako systémová léčba;
18. Kontraindikace pro použití IL-2;
19. Trpí aktivními infekcemi vyžadujícími intravenózní systémovou léčbu;
20. Očkováno živými vakcínami do jednoho měsíce před prvním použitím studovaného léku je povoleno sezónní očkování proti chřipce inaktivovanými virovými vakcínami, ale intranazální oslabené živé vakcíny proti chřipce nejsou povoleny;
21. Předchozí nebo souběžné jiné nevyléčené malignity, vyléčený kožní bazaliom, cervikální karcinom in situ a povrchový karcinom močového měchýře jsou vyloučeny;
22. Další podmínky posouzené zkoušejícím, které mohou ovlivnit provádění klinické studie a stanovení výsledků studie;

23. Virologické testy během období screeningu prokazují některý z následujících:

    1. HBsAg pozitivní a HBV DNA překračuje horní hranici normálu
    2. Anti-HCV pozitivní a HCV RNA pozitivní
    3. HIV pozitivní
24. podstoupila alogenní transplantaci tkání/orgánů;
25. Špatná compliance, neschopnost spolupracovat s klinickou studií.