Studio pilota sulla terapia con cellule Natural Killer (NK) del sangue del cordone ombelicale per il neuroblastoma pediatrico.

Criteri di inclusione:

1. Accettare di partecipare alla sperimentazione e firmare un modulo di consenso informato scritto;
2. Età ≤18 anni, sesso non limitato;
3. Punteggio dello stato fisico di Karnofsky (≥16 anni) o Lansky (<16 anni) (Appendice II) di almeno 50;
4. Pazienti con diagnosi di neuroblastoma infantile ad alto rischio, ricorrente/refrattario secondo criteri diagnostici clinici, che sono stati sottoposti a un trattamento completo (chirurgia, chemioterapia, radioterapia ± trapianto di cellule staminali ± terapia con anticorpi monoclonali GD2);
5. Periodo di sopravvivenza previsto di almeno 12 settimane;
6. Il paziente deve essersi completamente ripreso dagli effetti tossici acuti di tutta la precedente chemioterapia antitumorale, come il recupero al grado I dopo la soppressione del midollo osseo;
7. Chemioterapia soppressiva del midollo osseo: almeno 21 giorni dopo l'ultima chemioterapia soppressiva del midollo osseo (se in precedenza erano state utilizzate nitrosouree, allora 42 giorni);
8. Farmaci sperimentali o terapie antitumorali diverse dalla chemioterapia: non devono essere utilizzati entro 28 giorni prima dell'inizio previsto dell'immunoterapia con cellule NK. Il pieno recupero dalla tossicità clinicamente significativa di quella terapia deve essere confermato;
9. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattori di crescita ad azione prolungata o 3 giorni dopo l'ultima dose di fattori di crescita ad azione breve;
10. Terapia radiografica (XRT): almeno 14 giorni dopo la XRT palliativa locale (piccolo porto di campo); se è coinvolta un'altra irradiazione sostanziale del midollo osseo (BM), incluso un precedente trattamento con iodio radioattivo metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG), deve terminare almeno 42 giorni fa;
11. Infusione di cellule staminali senza irradiazione corporea totale (TBI): nessuna malattia del trapianto contro l'ospite attiva, deve essere terminata almeno 56 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali;

12. I test di laboratorio durante il periodo di screening devono soddisfare le seguenti condizioni:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0×10^9/L (se coinvolgimento del midollo osseo, allora ANC ≥0,5×10^9/L)
    2. Conta piastrinica (PLT) ≥75×10^9/L (se coinvolgimento del midollo osseo, allora PLT ≥20×10^9/L)
    3. Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)
    4. Creatinina ≤1,5 ​​volte ULN (calcolata utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault)
    5. ALT/AST ≤3 volte ULN (se sono presenti metastasi epatiche, questo può essere abbassato a 5 volte ULN)
13. Durante il periodo di studio, in grado di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche necessarie; i genitori/tutori dei partecipanti pediatrici o adolescenti siano in grado di comprendere, acconsentire e firmare il modulo di consenso informato (ICF) e i moduli di consenso del minore applicabili prima di avviare qualsiasi procedura relativa al protocollo; con il consenso dei genitori/tutori, il partecipante è in grado di esprimere il proprio consenso (ove applicabile).

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono eleggibili per questo studio:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche (i pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate e i cui sintomi sono rimasti stabili per più di due mesi prima dell'arruolamento possono essere arruolati, ma devono essere confermati da MRI cranica, TC o venografia come non aventi sintomi di emorragia cerebrale);
2. Affetti dalle seguenti malattie cardiovascolari: ischemia miocardica di grado II o superiore o infarto miocardico, aritmie scarsamente controllate (incluso intervallo QTc ≥ 450 ms per i maschi e ≥ 470 ms per le femmine); secondo lo standard NYHA (Appendice Tre), insufficienza cardiaca di classe III-IV o ecocardiografia che indica una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
3. Avere una storia di malattia polmonare interstiziale o soffrire contemporaneamente di malattia polmonare interstiziale;
4. Disturbi della coagulazione (INR >1,5 o tempo di protrombina (PT) >ULN +4 secondi o APTT >1,5 ULN), con tendenza al sanguinamento o attualmente in terapia trombolitica o anticoagulante;
5. Eventi tromboembolici arteriosi/venosi verificatisi entro 12 mesi prima dell'arruolamento, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
6. Tendenze emorragiche e trombotiche ereditarie o acquisite note (come pazienti emofilici, disturbi della coagulazione, trombocitopenia, splenomegalia, ecc.);
7. Ferite o fratture non cicatrizzate a lungo termine (ad eccezione delle fratture patologiche causate da tumori);
8. Subire un intervento chirurgico importante o subire gravi lesioni traumatiche, fratture o ulcere entro 4 settimane prima dell'iscrizione;
9. Fattori che influenzano significativamente l'assorbimento dei farmaci per via orale, come incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale;
10. Presenza di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
11. Esami delle urine di routine che mostrano proteinuria ≥ + e quantificazione confermata delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≥ 1,0 g;
12. Versamenti sierosi sintomatici che richiedono un trattamento sintomatico (inclusi versamento pleurico, ascite, versamento pericardico); Nota: possono essere arruolati versamenti sierosi asintomatici, versamenti sierosi sintomatici dopo un trattamento sintomatico attivo (i farmaci antitumorali non possono essere utilizzati per il trattamento dei versamenti sierosi), giudicati dallo sperimentatore conformi ai criteri di arruolamento;
13. Infezioni attive che richiedono un trattamento antimicrobico (ad esempio, che necessitano di farmaci antibatterici, farmaci antivirali, escluso il trattamento antivirale per l'epatite B cronica, il trattamento farmacologico antifungino);
14. Storia di abuso di sostanze psicoattive che non può essere interrotto o presenta disturbi mentali;
15. Partecipazione ad altri studi clinici su farmaci antitumorali entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
16. Ricevere terapia ormonale sistemica o sottoporsi a qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione;
17. Negli ultimi 2 anni, ha sofferto di malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori); Nota: i trattamenti sostitutivi (come tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non contano come trattamento sistemico;
18. Controindicazioni per l'uso di IL-2;
19. Soffrendo di infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico endovenoso;
20. Vaccinati con vaccini vivi entro un mese prima del primo utilizzo del farmaco in studio, è consentita la vaccinazione contro l'influenza stagionale con vaccini a virus inattivato, ma non sono consentiti vaccini antinfluenzali vivi attenuati per via intranasale;
21. Sono esclusi altri tumori maligni non curati precedenti o concomitanti, carcinoma basocellulare cutaneo guarito, carcinoma cervicale in situ e cancro superficiale della vescica;
22. Altre condizioni giudicate dallo sperimentatore che potrebbero influenzare la conduzione dello studio clinico e la determinazione dei risultati dello studio;

23. I test virologici durante il periodo di screening mostrano uno dei seguenti:

    1. HBsAg positivo e HBV DNA supera il limite superiore della norma
    2. Positivo anti-HCV e HCV RNA positivo
    3. HIV positivo
24. Sottoposto a trapianto allogenico di tessuti/organi;
25. Scarsa compliance, incapacità di collaborare allo studio clinico.