Пилотное исследование терапии натуральными киллерами (NK) пуповинной крови при детской нейробластоме.

Критерии включения:

1. Согласитесь участвовать в исследовании и подпишите письменную форму информированного согласия;
2. Возраст ≤18 лет, пол не ограничен;
3. балл физического статуса Карновского (≥16 лет) или Лански (<16 лет) (Приложение II) не менее 50;
4. Пациенты с диагнозом рецидивирующей/рефрактерной нейробластомы высокого риска у детей по клинико-диагностическим критериям, прошедшие комплексное лечение (хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия ± трансплантация стволовых клеток ± терапия моноклональными антителами GD2);
5. Ожидаемый период выживания не менее 12 недель;
6. Пациент должен полностью выздороветь от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой химиотерапии, например, восстановиться до I степени после подавления костного мозга;
7. Костномозговая супрессивная химиотерапия: не менее 21 дня после последней костномозговой супрессивной химиотерапии (если ранее применялись нитрозомочевины, то 42 дня);
8. Исследуемые препараты или противораковые методы лечения, кроме химиотерапии: не следует использовать в течение 28 дней до запланированного начала иммунотерапии NK-клетками. Полное выздоровление от клинически значимой токсичности этой терапии должно быть подтверждено;
9. Гемопоэтические факторы роста: не менее 14 дней после последней дозы факторов роста длительного действия или 3 дней после последней дозы факторов роста короткого действия;
10. Рентгеновская терапия (ЛТ): минимум через 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый полевой порт); если задействовано другое существенное облучение костного мозга (КМ), включая предшествующее лечение радиоактивным йодом-метайодбензилгуанидином (131I-MIBG), оно должно закончиться как минимум 42 дня назад;
11. Инфузия стволовых клеток без общего облучения тела (TBI): отсутствие активной реакции «трансплантат против хозяина», должно закончиться как минимум через 56 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток;

12. Лабораторные исследования в период скрининга должны соответствовать следующим условиям:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,0×10^9/л (при поражении костного мозга АНК ≥0,5×10^9/л)
    2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10^9/л (при поражении костного мозга PLT ≥20×10^9/л)
    3. Билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
    4. Креатинин в 1,5 раза превышает ВГН (рассчитывается по стандартной формуле Кокрофта-Голта)
    5. АЛТ/АСТ в 3 раза выше ВГН (при наличии метастазов в печени дозу можно снизить до 5 раз ВГН)
13. В период исследования способен соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный контроль и необходимые клинические посещения; родители/опекуны участников детского или подросткового возраста способны понять, согласиться и подписать форму информированного согласия (ICF) и применимые формы согласия детей, прежде чем начинать какие-либо процедуры, связанные с протоколом; с согласия родителей/опекунов участник может выразить свое согласие (если применимо).

Критерии исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не имеют права участвовать в этом исследовании:

1. Симптоматические метастазы в головной мозг (пациенты, у которых метастазы в головной мозг лечились и чьи симптомы были стабильными в течение более двух месяцев до включения в исследование, могут быть включены в исследование, но при этом необходимо подтвердить с помощью краниальной МРТ, КТ или венографии отсутствие симптомов кровоизлияния в мозг);
2. Страдающие следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: ишемия миокарда II степени или выше или инфаркт миокарда, плохо контролируемые аритмии (в том числе интервал QTc ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин); по стандарту NYHA (Приложение Третье) — сердечная недостаточность III-IV классов или эхокардиография с указанием фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
3. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или одновременное страдание интерстициальным заболеванием легких;
4. Нарушения свертываемости крови (МНО >1,5 или протромбиновое время (ПВ) >ВГН +4 секунды или АЧТВ >1,5 ВГН) со склонностью к кровотечениям или в настоящее время получающими тромболитическую или антикоагулянтную терапию;
5. Артериальные/венозные тромбоэмболические события, возникшие в течение 12 месяцев до включения в исследование, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
6. Известная наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям и тромбозам (например, у больных гемофилией, нарушениями свертываемости крови, тромбоцитопенией, спленомегалией и т. д.);
7. Длительно незаживающие раны или переломы (кроме патологических переломов, вызванных опухолями);
8. Перенесение серьезной операции или серьезные травматические повреждения, переломы или язвы в течение 4 недель до включения в программу;
9. Факторы, существенно влияющие на всасывание пероральных препаратов, такие как невозможность глотания, хроническая диарея и кишечная непроходимость;
10. наличие брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или абсцесса брюшной полости в течение 6 месяцев до включения в исследование;
11. Рутинные анализы мочи показывают протеинурию ≥ + и подтверждают количественное содержание белка в суточной моче ≥1,0 ​​г;
12. Симптоматические серозные выпоты, требующие симптоматического лечения (в т.ч. плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот); Примечание. Могут быть включены бессимптомные серозные выпоты, могут быть включены симптоматические серозные выпоты после активного симптоматического лечения (противораковые препараты не могут использоваться для лечения серозных выпотов), которые, по мнению исследователя, соответствуют критериям включения;
13. Активные инфекции, требующие противомикробного лечения (например, потребность в антибактериальных препаратах, противовирусных препаратах, за исключением противовирусного лечения хронического гепатита В, лечения противогрибковыми препаратами);
14. Злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе, от которого невозможно отказаться, или наличие психических расстройств;
15. Участвовал в клинических исследованиях других противоопухолевых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование;
16. Получающие системную гормональную терапию или проходящие любую форму иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до первого введения;
17. В течение последних 2 лет страдали активными аутоиммунными заболеваниями, требующими системного лечения (например, применением препаратов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); Примечание. Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением;
18. Противопоказания к применению ИЛ-2;
19. Страдающие активными инфекциями, требующими внутривенного системного лечения;
20. Привитым живыми вакцинами в течение одного месяца до первого применения исследуемого препарата допускается вакцинация против сезонного гриппа инактивированными вирусными вакцинами, но не допускается введение интраназальных аттенуированных живых гриппозных вакцин;
21. Исключаются предшествующие или сопутствующие другие неизлеченные злокачественные новообразования, излеченная базальноклеточная карцинома кожи, карцинома шейки матки in situ и поверхностный рак мочевого пузыря;
22. Другие условия по оценке исследователя, которые могут повлиять на проведение клинического исследования и определение результатов исследования;

23. Вирусологические тесты в период скрининга показывают любое из следующего:

    1. HBsAg положительный, ДНК HBV превышает верхнюю границу нормы
    2. Положительный результат на анти-ВГС и положительный результат на РНК ВГС
    3. ВИЧ-положительный
24. Перенесший аллогенную трансплантацию тканей/органов;
25. Плохое соблюдение требований, невозможность участия в клиническом исследовании.