Kontinuerlig glukosövervakning hos dialyspatienter med diabetes

INTRODUKTION

Dialyspatienter med diabetes har en mycket kort förväntad livslängd, sannolikt orsakad av en hög förekomst av komorbiditeter i kombination med en ökad risk för hypoglykemi och dålig glykemisk kontroll. Glykemisk övervakning är en utmaning hos dialyspatienter, och antalet tillgängliga glukossänkande medel reduceras, vilket ofta kräver insulin. Sammantaget innebär detta att dialyspatienter inte får samma höga kvalitet på behandlingen som den allmänna diabetespopulationen.

Under de senaste decennierna har olika diabetesteknologier revolutionerat behandlingen, främst vid typ 1-diabetes, men har även visat effekt vid typ 2-diabetes. Kontinuerlig glukosövervakning (CGM) är en enhet som appliceras på huden som ger en detaljerad glukosprofil som gör det möjligt för endokrinologen att skräddarsy och optimera diabetesbehandlingen. Vi antar att intermittent och/eller kontinuerlig användning av CGM avsevärt kommer att förbättra den glykemiska kontrollen för patienter som genomgår hemodialys eller peritonealdialys, och därmed potentiellt minska komplikationer associerade med diabetes i denna population.

MÅL

Det primära syftet är att bedöma om intermittent eller kontinuerlig användning av CGM kan förbättra den glykemiska kontrollen bland dialyspatienter med typ 1- eller typ 2-diabetes, jämfört med standardövervakningen med fingersticksglukos och HbA1c.

Sekundära mål inkluderar att bedöma effekten av CGM på hypoglykemiincidens, livskvalitet och kardiovaskulära händelser.

BAKGRUND

Kombinationen av diabetes och njursjukdom i slutstadiet är förknippad med en hög risk för diabetiska komplikationer med en genomsnittlig överlevnadstid på 3 till 4 år. För att minska risken för diabetiska komplikationer är glykemisk kontroll väsentlig, där syftet är att undvika både hypo- och hyperglykemi. För patienter som genomgår dialys är HbA1c för närvarande det mest använda verktyget för glykemisk övervakning. Men flera studier har funnit att HbA1c är en opålitlig glykemisk markör. Dessutom finns inte glykemiska mål som använder HbA1c i nuvarande riktlinjer eftersom studier rapporterar motstridiga resultat om det optimala HbA1c-målet. Därför är nya metoder för glykemisk kontroll berättigade för att förbättra diabetesbehandlingen.

Kontinuerlig glukosövervakning (CGM):

CGM använder en subkutan sensor för att mäta glukosnivåer var 5:e till 15:e minut beroende på modell. En CGM ger en detaljerad uppskattning av glukosprofilen och studier på patienter med typ 1- och typ 2-diabetes har visat att CGM-användning förbättrade glykemisk kontroll utan att öka risken för hypoglykemiska händelser.

En CGM tillhandahåller flera glykemiska index inklusive medelsensorglukos, variabler för glukosvariabilitet, tidsintervall och används för att justera antidiabetisk behandling. Time-in-ranges är ett relativt nytt verktyg inom glykemisk kontroll där den procentuella tiden som spenderas i olika glukosintervall beräknas från uppmätta CGM-data, under en period (vanligtvis 10 till 14 dagar). Tid-i-intervall definieras som den procentuella tid som spenderas i tid-under-intervall (<3,9 mmol/L); tid inom målområdet (3,9 till 10,0 mmol/L); tid över intervallet (>10,0 mmol/L) mmol/L). Fördelen med att använda time-in-intervaller för glykemisk kontroll är förmågan att minska risken för hypoglykemi samtidigt som glykemisk kontroll bibehålls genom att optimera tiden som spenderas inom målintervallet.

Nuvarande användning av CGM hos dialyspatienter:

Två mindre studier har använt CGM för att justera den antidiabetiska behandlingen hos patienter som får dialys. Dessa studier rapporterade att användningen av CGM med efterföljande justering av antidiabetisk behandling var associerad med en minskning av HbA1c-nivån och kunde indikera en gynnsam effekt av CGM i dialyspopulationen8. En CGM-baserad strategi för diabetesbehandling är dock inte väldefinierad och baseras för närvarande på en konsensusrapport som rekommenderar patienter med hög risk för hypoglykemi (som inkluderar dialyspatienter) att uppnå följande glykemiska mål med användning av tidsintervall:

• Mer än 50 % tid inom time-in-target-intervall (3,9-10,0 mmol/L) (>12 timmar per dag)
• Mindre än 1 % tillbringade under intervallet (<3,9 mmol/L) (<15 min per dag)
• Mindre än 50 % över intervallet (>10,0 mmol/L) (<12 timmar per dag)
• Mindre än 10 % över 13,9 mmol/L (<2 timmar och 24 minuter per dag) Dessa rekommendationer har dock inte utvärderats hos dialyspatienter och det är fortfarande okänt om dessa mål ger tillräcklig glykemisk kontroll, minskar komplikationer, förbättrar livskvalitet eller är praktiskt genomförbara.

De tekniska aspekterna av daglig CGM-användning kan utgöra ett problem för några av de mest ömtåliga dialyspatienterna. Intermittent användning av CGM kan därför vara ett alternativt tillvägagångssätt och har, hos icke-dialyspatienter med diabetes, lett till en sänkning av förhöjda HbA1c-nivåer. Intermittent CGM-användning kan lindra den praktiska bördan för både patienter och medicinsk personal, minska utgifterna och fortfarande utrusta endokrinologer med CGM-data för att optimera glykemisk kontroll. De senaste framstegen inom CGM-teknik har dock förbättrat användbarheten och kontinuerlig användning av CGM har sannolikt fördelar jämfört med intermittent användning.

DESIGN OCH BEFOLKNING

Denna multicenter, prospektiva, randomiserade kontrollerade studie kommer att genomföras på Rigshospitalet, Roskilde Universitetssjukhus, North Zealand Hospital Hillerød, Herlev Hospital och Holbæk Hospital, och omfattar alla dialyscenter i östra Danmark.

Studien kommer att omfatta totalt 96 deltagare med typ 1- eller typ 2-diabetes som genomgår antingen hemodialys eller peritonealdialys. Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt i ett 1:1:1-förhållande för att antingen få standard glykemisk övervakning (Grupp 1), intermittent CGM (Grupp 2) eller kontinuerlig CGM (Grupp 3).

METODER

Alla deltagare kommer att övervakas i 9 månader och slumpmässigt tilldelas en av tre grupper (Figur 3). Grupp 1, kontrollgruppen, kommer att genomgå standardövervakning (med hjälp av HbA1c och fingerstick-glukos) tillsammans med dubbelblinda CGM-sessioner schemalagda till månaderna 0, 3, 6 och 9. Grupp 2 kommer att ha intermittent tillgång till öppen CGM under samma tidsintervall. Samtidigt kommer grupp 3 att ha kontinuerlig tillgång till öppen CGM under hela studiens varaktighet.

Alla tre grupperna kommer att genomgå en 10-dagars period av dubbelblindad CGM för att bedöma deras baslinjeglukosprofiler. Dessutom kommer deltagarna att ha tre konsultationer med en endokrinolog eller en diabetessköterska vid månaderna 0, 3 och 6 för justeringar av sin glukossänkande behandling. Vid det sista besöket (månad 9) kommer grupp 1 och 2 att genomgå en 10-dagars period av dubbelblindad CGM, medan grupp 3 kommer att ha en öppen CGM-session.

Målet för interventionsgrupperna (Grupp 2 och 3) är att anpassa sin glukossänkande behandling för att säkerställa att patienter tillbringar mindre än 1 % av sin tid med glukosnivåer under 3,9 mmol/L och mer än 60 % av tiden inom målet intervall (3,9 till 10,0 mmol/L). Samtidigt, för kontrollgruppen, kommer CGM-data att vara dubbelblindade, och justering av glukossänkande medicin kommer att baseras på vanlig övervakning av HbA1c och fingersticksglukos.

STATISTISK ANALYS

Statistisk analys utförs som intention-to-treat och kommer att utföras av utredarna i nära samarbete med en erfaren statistiker. All data kommer att beskrivas inklusive data-ofullständighet samt orsaker till data-ofullständighet. En linjär blandad modell med en deltagarspecifik slumpmässig intercept används för att analysera effekten av förändringar i medelsensorglukos, tid i intervallet och HbA1c. Denna analys kommer att jämföra förändringar mellan de tre studiegrupperna från baslinjen till slutet av studien.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN

CGM är en väl beprövad teknik som avsevärt har förbättrat glukoshanteringen i den allmänna diabetespopulationen. Det förväntas vara säkert och väl tolererat, även hos dialyspatienter. De många undersökningarna är tidskrävande för studiedeltagarna. Projektet kommer dock sannolikt att ge viktig kunskap om hur man optimerar diabeteshanteringen hos dialyspatienter, vilket förväntas gynna både studiedeltagarna och i allmänhet alla dialyspatienter med diabetes.

Studien kommer att registreras på ClinicalTrials.gov innan initiering. Prövningsprotokollet följer principerna i Helsingforsdeklarationen II, och studien kommer att genomföras i enlighet med god klinisk sed, lagen om behandling av personuppgifter och den allmänna dataskyddsförordningen. Godkännande från de regionala forskningsetiska kommittéerna pågår. Deltagare omfattas av Patientersättningsförbundet.

PERSPEKTIV

Vi förväntar oss att blodsockerreglering anpassad till CGM, istället för HbA1c/fingerstick, kommer att förbättra blodsockernivåerna och minska förekomsten av hypoglykemi bland dialyspatienter. Vi förväntar oss att projektet ska bidra till att tänka om diabetesbehandling bland dessa patienter, vilket leder till ökad överlevnad, minskade diabeteskomplikationer och sjukhusinläggningar samt förbättrad livskvalitet.