Monitoraggio continuo del glucosio nei pazienti in dialisi con diabete

INTRODUZIONE

I pazienti in dialisi con diabete hanno un’aspettativa di vita molto breve, probabilmente causata da un’elevata incidenza di comorbilità combinata con un aumentato rischio di ipoglicemia e uno scarso controllo glicemico. Il monitoraggio glicemico è una sfida nei pazienti in dialisi e il numero di agenti ipoglicemizzanti disponibili è ridotto spesso rendendo necessario l’uso di insulina. Nel complesso, ciò significa che i pazienti in dialisi non ricevono la stessa elevata qualità di trattamento della popolazione diabetica generale.

Negli ultimi decenni varie tecnologie per il diabete hanno rivoluzionato il trattamento, principalmente nel diabete di tipo 1, ma hanno mostrato effetti anche nel diabete di tipo 2. Il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) è un dispositivo applicato sulla pelle che fornisce un profilo glicemico dettagliato che consente all'endocrinologo di personalizzare e ottimizzare il trattamento del diabete. Ipotizziamo che l'utilizzo intermittente e/o continuo del CGM migliorerà significativamente il controllo glicemico per i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, riducendo così potenzialmente le complicanze associate al diabete in questa popolazione.

OBIETTIVI

L'obiettivo primario è valutare se l'uso intermittente o continuo del CGM può migliorare il controllo glicemico tra i pazienti in dialisi con diabete di tipo 1 o di tipo 2, rispetto al monitoraggio standard che coinvolge il glucosio prelevato dal dito e l'HbA1c.

Gli obiettivi secondari comprendono la valutazione dell’impatto del CGM sull’incidenza dell’ipoglicemia, sulla qualità della vita e sugli eventi cardiovascolari.

SFONDO

La combinazione di diabete e malattia renale allo stadio terminale è associata ad un alto rischio di complicanze diabetiche con un tempo medio di sopravvivenza di 3-4 anni. Per ridurre il rischio di complicanze del diabete è essenziale il controllo glicemico, il cui scopo è quello di evitare sia l’ipo che l’iperglicemia. Per i pazienti sottoposti a dialisi, l’HbA1c è attualmente lo strumento più utilizzato per il monitoraggio glicemico. Tuttavia, diversi studi hanno riscontrato che l’HbA1c è un indicatore glicemico inaffidabile. Inoltre, gli obiettivi glicemici che utilizzano l’HbA1c non sono forniti nelle attuali linee guida poiché gli studi riportano risultati contrastanti sul target ottimale dell’HbA1c. Pertanto, sono necessari nuovi approcci per il controllo glicemico per migliorare il trattamento del diabete.

Monitoraggio continuo del glucosio (CGM):

Il CGM utilizza un sensore sottocutaneo per misurare i livelli di glucosio ogni 5-15 minuti a seconda del modello. Un CGM fornisce una stima dettagliata del profilo glicemico e studi condotti su pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 hanno dimostrato che l’uso del CGM ha migliorato il controllo glicemico senza aumentare il rischio di eventi ipoglicemici.

Un CGM fornisce diversi indici glicemici tra cui il glucosio medio rilevato dal sensore, variabili per la variabilità del glucosio, intervalli di tempo e viene utilizzato per regolare il trattamento antidiabetico. Il tempo negli intervalli è uno strumento relativamente nuovo nel controllo glicemico in cui la percentuale di tempo trascorso in diversi intervalli di glucosio viene calcolata dai dati CGM misurati, per un periodo (tipicamente da 10 a 14 giorni). Il tempo entro gli intervalli è definito come la percentuale di tempo trascorso nel tempo al di sotto dell'intervallo (<3,9 mmol/L); tempo nell'intervallo target (da 3,9 a 10,0 mmol/L); tempo sopra l'intervallo (>10,0 mmol/L) mmol/L). Il vantaggio di utilizzare gli intervalli di tempo per il controllo glicemico è la capacità di diminuire il rischio di ipoglicemia mantenendo il controllo glicemico ottimizzando il tempo trascorso nell’intervallo target.

Uso attuale del CGM nei pazienti in dialisi:

Due studi minori hanno utilizzato il CGM per aggiustare il trattamento antidiabetico nei pazienti sottoposti a dialisi. Questi studi hanno riportato che l’uso del CGM con successivo aggiustamento del trattamento antidiabetico era associato a una riduzione del livello di HbA1c e potrebbe indicare un effetto benefico dei CGM nella popolazione in dialisi8. Tuttavia, un approccio basato sul CGM al trattamento del diabete non è ben definito e attualmente si basa su un rapporto di consenso che raccomanda ai pazienti ad alto rischio di ipoglicemia (che include pazienti in dialisi) di raggiungere i seguenti obiettivi glicemici utilizzando intervalli di tempo compresi:

• Oltre il 50% del tempo rientra nell'intervallo di tempo previsto (3.9-10.0 mmol/L) (>12 ore al giorno)
• Meno dell'1% ha trascorso al di sotto dell'intervallo (<3,9 mmol/L) (<15 minuti al giorno)
• Meno del 50% sopra l'intervallo (>10,0 mmol/L) (<12 ore al giorno)
• Meno del 10% sopra 13,9 mmol/L (<2 ore e 24 minuti al giorno) Tuttavia, queste raccomandazioni non sono state valutate nei pazienti in dialisi e non è noto se questi obiettivi forniscano un controllo glicemico sufficiente, riducano le complicanze, migliorino la qualità della vita o sono praticamente fattibili.

Gli aspetti tecnici dell’uso quotidiano del CGM potrebbero costituire un problema per alcuni dei pazienti in dialisi più fragili. L’uso intermittente dei CGM potrebbe quindi rappresentare un approccio alternativo e, nei pazienti diabetici non dializzati, portare ad una riduzione dei livelli elevati di HbA1c. L’uso intermittente del CGM potrebbe alleviare l’onere pratico sia sui pazienti che sul personale medico, ridurre le spese e comunque fornire agli endocrinologi i dati del CGM per ottimizzare il controllo glicemico. Tuttavia, i recenti progressi nella tecnologia CGM hanno migliorato l’usabilità e l’uso continuo dei CGM probabilmente presenta vantaggi rispetto all’uso intermittente.

DESIGN E POPOLAZIONE

Questo studio multicentrico, prospettico, randomizzato e controllato sarà condotto presso il Rigshospitalet, il Roskilde University Hospital, il North Zealand Hospital Hillerød, l’Herlev Hospital e l’Holbæk Hospital, comprendendo tutti i centri di dialisi nella Danimarca orientale.

Lo studio includerà un totale di 96 partecipanti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1: 1 a ricevere il monitoraggio glicemico standard (Gruppo 1), CGM intermittente (Gruppo 2) o CGM continuo (Gruppo 3).

METODI

Tutti i partecipanti saranno monitorati per 9 mesi e assegnati in modo casuale a uno dei tre gruppi (Figura 3). Il gruppo 1, il gruppo di controllo, sarà sottoposto a monitoraggio standard (utilizzando HbA1c e glucosio prelevato dal dito) insieme a sessioni CGM in doppio cieco programmate nei mesi 0, 3, 6 e 9. Il gruppo 2 avrà accesso intermittente al CGM aperto durante il stessi intervalli di tempo. Nel frattempo, il Gruppo 3 avrà accesso continuo al CGM aperto per tutta la durata dello studio.

Tutti e tre i gruppi saranno sottoposti a un periodo di 10 giorni di CGM in doppio cieco per valutare i loro profili glicemici di base. Inoltre, i partecipanti avranno tre consultazioni con un endocrinologo o un infermiere del diabete ai mesi 0, 3 e 6 per aggiustamenti del loro trattamento ipoglicemizzante. Alla visita finale (mese 9), i gruppi 1 e 2 saranno sottoposti a un periodo di 10 giorni di CGM in doppio cieco, mentre il gruppo 3 avrà una sessione CGM aperta.

L'obiettivo per i gruppi di intervento (Gruppi 2 e 3) è adattare il trattamento ipoglicemizzante per garantire che i pazienti trascorrano meno dell'1% del tempo con livelli di glucosio inferiori a 3,9 mmol/L e più del 60% del tempo entro l'obiettivo intervallo (da 3,9 a 10,0 mmol/L). Nel frattempo, per il gruppo di controllo, i dati CGM saranno in doppio cieco e l'aggiustamento del farmaco ipoglicemizzante sarà basato sul monitoraggio consueto dell'HbA1c e del glucosio prelevato dal dito.

ANALISI STATISTICA

L'analisi statistica viene eseguita come intenzione di trattamento e sarà condotta dai ricercatori in stretta collaborazione con uno statistico esperto. Tutti i dati verranno descritti includendo l'incompletezza dei dati e i motivi dell'incompletezza dei dati. Per analizzare l'effetto delle variazioni del glucosio medio rilevato dal sensore, del tempo nell'intervallo e dell'HbA1c, viene utilizzato un modello lineare misto con un'intercettazione casuale specifica del partecipante. Questa analisi confronterà i cambiamenti tra i tre gruppi di studio dal basale alla fine dello studio.

CONSIDERAZIONI ETICHE

Il CGM è una tecnologia ben testata che ha migliorato significativamente la gestione del glucosio nella popolazione generale del diabete. Si prevede che sia sicuro e ben tollerato, anche nei pazienti in dialisi. I numerosi esami richiedono molto tempo ai partecipanti allo studio. Il progetto, tuttavia, probabilmente fornirà importanti conoscenze su come ottimizzare la gestione del diabete nei pazienti in dialisi, di cui beneficeranno sia i partecipanti allo studio che, in generale, tutti i pazienti in dialisi affetti da diabete.

Lo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov prima dell'inizio. Il protocollo dello studio aderisce ai principi della Dichiarazione di Helsinki II e lo studio sarà condotto in conformità con la buona pratica clinica, la legge sul trattamento dei dati personali e il regolamento generale sulla protezione dei dati. Sono in corso le approvazioni da parte dei Comitati Etici della Ricerca regionali. I partecipanti sono coperti dalla Patient Compensation Association.

PROSPETTIVE

Ci aspettiamo che la regolazione della glicemia adattata al CGM, anziché all’HbA1c/puntura del dito, migliorerà i livelli di glucosio nel sangue e ridurrà l’incidenza dell’ipoglicemia tra i pazienti in dialisi. Ci aspettiamo che il progetto contribuisca a ripensare il trattamento del diabete tra questi pazienti, portando ad un aumento della sopravvivenza, alla riduzione delle complicanze del diabete e dei ricoveri ospedalieri e al miglioramento della qualità della vita.