En studie för att bedöma TTI-0102 vs placebo hos MELAS-patienter

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller patientens lagligt utsedda representant har gett skriftligt informerat samtycke innan några studierelaterade aktiviteter utförs och kan förstå hela karaktären och syftet med prövningen, inklusive möjliga risker och negativa effekter. Patienten har lämnat samtycke enligt lokala/institutionella krav.
2. Män och kvinnor mellan 16 och 60 år vid screening.

3. Diagnos av mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och strokeliknande episoder (MELAS), definierade som:

   - mtDNA-mutation känd för att vara associerad med MELAS- och MELAS-fenotyp (Emmanuele et al., 2022) inklusive men inte begränsat till: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, m. 8363G>A. Mutation måste ha heteroplasmi >50 % kännetecknad av mutationsbelastning i urinepitel eller blod.

   OCH

   - två eller flera av följande kliniska symtom som tyder på MELAS-fenotyp: diabetes, myopati, kramper, minst en historisk strokeliknande episod och träningsintolerans.

4. Måttlig sjukdomsallvarlighet definierad som Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (NMDAS) poäng mellan 15 och 45 inklusive.
5. Kunna genomföra ett 12-minuters gångtest (12-MWT) sträcka på minst 150 meter och inte mer än 1000 meter inom 30 dagar före eller vid tidpunkten för screening.
6. Försökspersoner som regelbundet tar kosttillskott inklusive men inte begränsat till kreatin, alfa-liponsyra, CoQ10, B-vitaminer, levokarnitin ska ha tagit dem i minst 3 månader före studien och kommer att gå med på att fortsätta ta dem under hela studien (från screeningen besök vid studieutgång).

7. När det gäller samtidig medicinering måste patienten:

   1. Var villig att avstå från att påbörja nya kosttillskott och icke-föreskrivna mediciner, förutom vad som tillåts av utredaren under hela studien.
   2. Ta en stabil dos av mediciner som ordinerats för att hantera och förebygga anfall. Stabil dos i detta sammanhang betyder oförändrad i minst 30 dagar före screeningbesöket.
8. Villig och kan uppfylla studieläkemedelsdoseringskraven, d.v.s. kunna inta studieläkemedelslösning oralt.

9. Kvinnliga deltagare:

   • Måste vara av icke-fertil ålder (dvs kirurgiskt steriliserad [hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 veckor före screeningbesöket]) eller postmenopausal (där postmenopausal definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak och en follikel -stimulerande hormon [FSH] nivå >40 IE/L vid screeningbesöket), eller
   • Om i fertil ålder måste gå med på att inte donera ägg, att inte försöka bli gravid och, om man deltar i sexuellt umgänge med en manlig partner, måste gå med på användningen av acceptabla former av mycket effektiv preventivmedel (se protokoll avsnitt 19.2) från tidpunkten för undertecknandet av samtyckesformuläret fram till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

10. Manliga deltagare:

    • Att delta i något sexuellt umgänge, inklusive de som är infertila och inte producerar spermier (t. post-vasektomi), måste avstå från oskyddat sex fram till studiebesöket.
    • Måste gå med på att avstå från spermiedonation, och om man deltar i sexuellt umgänge med en kvinna i fertil ålder måste man samtycka till användningen av en acceptabel form av mycket effektiv preventivmetod (se protokoll avsnitt 19.2) från tidpunkten för undertecknandet av samtyckesformuläret tills minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Ha lämplig venös tillgång för blodprovstagning.
12. Var villig och kapabel att följa alla studiebedömningar och följa protokollschemat och restriktioner.

Uteslutningskriterier:

1. Dokumenterad diagnos av samtidiga medfödda fel i ämnesomsättningen.
2. Icke-elektiv sjukhusvistelse relaterad till deras mitokondriesjukdom eller direkta komplikation av sjukdomen inom 60 dagar före screeningbesöket.
3. Uppenbar samsjuklighet som hindrar dem från att utföra en övning på ett säkert sätt. I synnerhet patienter som lider av kardiovaskulära, neurologiska störningar (t.ex. ataxi, uppföljande blindhet från pseudostroke, perifer neuropati) eller avancerad osteoartros.
4. Behandling med taurin under föregående månad, och inte villig att avbryta under hela försöket.
5. Trombocytantal, lymfocytantal eller hemoglobinnivå under den nedre normalgränsen (LLN) vid screening.
6. Leverinsufficiens med leverenzymtester (alkaliskt fosfatas, ASAT eller ALAT) mer än 2,5 gånger till övre normalgräns (ULN) vid screening.
7. Bilirubin > 1,2 g/dL vid screening.
8. Njurinsufficiens, definierad som 1) ett krav på kronisk dialys eller 2) serumkreatinin ≥1,2 mg/dl eller kreatininclearance <60 ml/min.
9. Allvarlig gastrointestinal sjukdom inklusive gastropares.
10. Närvaro eller följd av gastrointestinala, lever, njure eller andra tillstånd som är kända för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel. Exempel: malabsorption som kräver TPN, kronisk diarré, anfall av pseudoobstruktion.
11. Svårt slutorgan hypoperfusionssyndrom sekundärt till hjärtsvikt som resulterar i laktacidos.
12. Patienter med misstänkt förhöjt intrakraniellt tryck, pseudotumor cerebri (PTC) och/eller papillödem.
13. Historik av angina, hjärtinfarkt eller hjärtkirurgi inom 2 år före screening.
14. Historik om drog- eller alkoholmissbruk.
15. Historik av pankreatit.
16. Känd eller misstänkt överkänslighet mot cysteamin.
17. Allergi mot något läkemedel som innehåller merkaptamin, penicillamin eller känd överkänslighet mot någon av studieläkemedlets ingredienser.
18. Bevis på eller verbalt intygande av Helicobacter pylori-infektion, för närvarande eller inom de senaste 90 dagarna före screening.
19. Användning av levande vaccinationer inom 30 dagar före den första studieläkemedlets administrering förutom influensavaccinet (observera att covid-19-vaccin är tillåtet).
20. För fertila kvinnor, positivt uringraviditetstest och bekräftande positivt serumtest vid screening. Får inte amma för närvarande.
21. Donation av blod eller plasma inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller förlust av helblod på mer än 500 ml inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller mottagande av en blodtransfusion inom 1 år efter första studieläkemedlets administrering.
22. Deltagande i en annan klinisk prövning inom 30 dagar om ett läkemedel, eller 90 dagar för ett biologiskt läkemedel eller enhet, före screening.
23. Alla andra tillstånd eller tidigare terapier som enligt utredaren skulle göra försökspersonen olämplig för denna studie, inklusive oförmåga att samarbeta fullt ut med kraven i studieprotokollet eller sannolikheten för bristande efterlevnad av några studiekrav.