Une étude pour évaluer le TTI-0102 par rapport au placebo chez les patients MELAS

Critères d'intégration :

1. Le patient ou son représentant légalement désigné a donné son consentement éclairé écrit avant toute activité liée à l'étude et est en mesure de comprendre la pleine nature et l'objectif de l'essai, y compris les risques possibles et les effets indésirables. Le patient a donné son accord conformément aux exigences locales/institutionnelles.
2. Hommes et femmes âgés de 16 à 60 ans au moment du dépistage.

3. Diagnostic de l'encéphalomyopathie mitochondriale, de l'acidose lactique et des épisodes de type accident vasculaire cérébral (MELAS), défini comme :

   - Mutation de l'ADNmt connue pour être associée aux phénotypes MELAS et MELAS (Emmanuele et al., 2022), y compris mais sans s'y limiter : m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, m. 8363G>A. La mutation doit avoir une hétéroplasmie > 50 % caractérisée par une charge de mutation dans l'épithélium urinaire ou le sang.

   ET

   - deux ou plusieurs des symptômes cliniques suivants indiquant le phénotype MELAS : diabète, myopathie, convulsions, au moins un épisode historique de type accident vasculaire cérébral et intolérance à l'exercice.

4. Gravité modérée de la maladie définie par un score NMDAS (Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale) compris entre 15 et 45 inclus.
5. Capable de réaliser un test de marche de 12 minutes (12-MWT) sur une distance d'au moins 150 mètres et pas plus de 1 000 mètres dans les 30 jours précédant ou au moment du dépistage.
6. Les sujets prenant régulièrement des compléments alimentaires, notamment de la créatine, de l'acide alpha-lipoïque, de la CoQ10, des vitamines B et de la lévocarnitine, doivent les prendre depuis au moins 3 mois avant l'étude et accepteront de continuer à les prendre tout au long de l'étude (de l'évaluation de dépistage). Visite à la sortie des études).

7. Concernant les médicaments concomitants, le sujet doit :

   1. Soyez prêt à vous abstenir de prendre de nouveaux compléments alimentaires et médicaments non prescrits, sauf dans la mesure permise par l'enquêteur tout au long de l'étude.
   2. Prenez une dose stable de médicaments prescrits pour la gestion et la prévention des crises. Une dose stable dans ce contexte signifie inchangée pendant au moins 30 jours avant la visite de dépistage.
8. Volonté et capable de se conformer aux exigences posologiques du médicament à l'étude, c'est-à-dire capable d'ingérer la solution du médicament à l'étude par voie orale.

9. Participantes féminines :

   • Doit être en âge de procréer (c'est-à-dire stérilisé chirurgicalement [hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale au moins 6 semaines avant la visite de dépistage]) ou postménopausique (où la postménopause est définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale et un follicule). -taux d'hormone stimulante [FSH] > 40 UI/L lors de la visite de dépistage), ou
   • Si elle est en âge de procréer, doit accepter de ne pas donner d'ovules, de ne pas tenter de devenir enceinte et, si elle a des rapports sexuels avec un partenaire masculin, doit accepter d'utiliser des formes acceptables de contraception très efficace (se référer à la section 19.2 du protocole) à partir de le moment de la signature du formulaire de consentement jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

10. Participants masculins :

    • Avoir des rapports sexuels, y compris ceux qui sont stériles et ne produisent pas de spermatozoïdes (par ex. post-vasectomie), doit s'abstenir de rapports sexuels non protégés jusqu'à la visite de fin d'étude.
    • Doit accepter de s'abstenir de donner du sperme et, s'il a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, doit accepter l'utilisation d'une forme acceptable de contraception très efficace (se référer à la section 19.2 du protocole) à partir du moment de la signature du formulaire de consentement jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Avoir un accès veineux approprié pour les prélèvements sanguins.
12. Être disposé et capable de se conformer à toutes les évaluations de l'étude et de respecter le calendrier et les restrictions du protocole.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic documenté des erreurs congénitales concomitantes du métabolisme.
2. Hospitalisation non élective liée à leur maladie mitochondriale ou à une complication directe de la maladie dans les 60 jours précédant la visite de dépistage.
3. Une comorbidité manifeste les empêchant d’effectuer un exercice en toute sécurité. En particulier, les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, neurologiques (par ex. ataxie, séquelle de pseudo-AVC, neuropathie périphérique) ou ostéoarthrose avancée.
4. Traitement par taurine au cours du mois précédent et ne souhaitant pas l'interrompre pendant la durée de l'essai.
5. Numération plaquettaire, numération lymphocytaire ou taux d'hémoglobine inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN) lors du dépistage.
6. Insuffisance hépatique avec tests d'enzymes hépatiques (phosphatase alcaline, AST ou ALT) supérieurs à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage.
7. Bilirubine > 1,2 g/dL au dépistage.
8. Insuffisance rénale, définie comme 1) la nécessité d'une dialyse chronique ou 2) la créatinine sérique ≥ 1,2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 60 ml/min
9. Maladie gastro-intestinale grave, y compris la gastroparésie.
10. Présence ou séquelles de troubles gastro-intestinaux, hépatiques, rénaux ou d'autres affections connues pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments. Exemples : malabsorption nécessitant une TPN, diarrhées chroniques, accès de pseudo obstruction.
11. Syndrome d'hypoperfusion sévère des organes cibles secondaire à une insuffisance cardiaque entraînant une acidose lactique.
12. Patients présentant une suspicion de pression intracrânienne élevée, de pseudotumeur cérébrale (PTC) et/ou d'œdème papillaire.
13. Antécédents d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde ou de chirurgie cardiaque dans les 2 ans précédant le dépistage.
14. Antécédents d’abus de drogues ou d’alcool.
15. Antécédents de pancréatite.
16. Hypersensibilité connue ou suspectée à la cystéamine.
17. Allergie à tout médicament contenant de la mercaptamine, de la pénicillamine ou hypersensibilité connue à l'un des ingrédients du médicament à l'étude.
18. Preuve ou attestation verbale d'une infection à Helicobacter pylori, actuellement ou au cours des 90 derniers jours précédant le dépistage.
19. Utilisation de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, à l'exception du vaccin contre la grippe (notez que le vaccin COVID-19 est autorisé).
20. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire positif et un test sérique de confirmation positif lors du dépistage. Ne doit pas allaiter actuellement.
21. Don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, ou perte de sang total de plus de 500 ml dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, ou réception d'une transfusion sanguine dans l'année suivant l'administration du premier médicament à l'étude.
22. Participation à un autre essai clinique expérimental dans les 30 jours s'il s'agit d'un médicament, ou 90 jours pour un produit biologique ou un dispositif, avant le dépistage.
23. Toute autre condition ou thérapie antérieure qui, de l'avis de l'enquêteur, rendrait le sujet inadapté à cette étude, y compris l'incapacité de coopérer pleinement avec les exigences du protocole d'étude ou la probabilité de non-respect des exigences de l'étude.