En undersøgelse til vurdering af TTI-0102 vs. placebo hos MELAS-patienter

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller patientens lovligt udpegede repræsentant har givet skriftligt informeret samtykke, før nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter udføres, og er i stand til at forstå den fulde karakter og formålet med forsøget, herunder mulige risici og negative virkninger. Patienten har givet samtykke i henhold til lokale/institutionelle krav.
2. Mænd og kvinder mellem 16 og 60 år ved screening.

3. Diagnose af mitokondriel encefalomyopati, laktatacidose og slagtilfælde-lignende episoder (MELAS), defineret som:

   - mtDNA-mutation, der vides at være forbundet med MELAS- og MELAS-fænotype (Emmanuele et al., 2022) inklusive, men ikke begrænset til: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, smp. 13136_15374del, m. 8363G>A. Mutation skal have heteroplasmi >50 % karakteriseret ved mutationsbelastning i urinepitel eller blod.

   OG

   - to eller flere af følgende kliniske symptomer, der indikerer MELAS-fænotype: diabetes, myopati, krampeanfald, mindst én historisk slagtilfælde-lignende episode og træningsintolerance.

4. Moderat sygdomssværhedsgrad defineret som Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (NMDAS) score mellem 15 og 45 inklusive.
5. Kunne gennemføre en 12-minutters gangtest (12-MWT) distance på mindst 150 meter og ikke mere end 1000 meter inden for 30 dage før eller på tidspunktet for screeningen.
6. Forsøgspersoner, der regelmæssigt tager kosttilskud, inklusive men ikke begrænset til kreatin, alfa-liponsyre, CoQ10, B-vitaminer, levocarnitin, skal have taget dem i mindst 3 måneder før undersøgelsen og vil acceptere at fortsætte med at tage dem under hele undersøgelsen (fra screeningen) Besøg ved Studieudgang).

7. Med hensyn til samtidig medicin skal forsøgspersonen:

   1. Vær villig til at afstå fra at påbegynde nye kosttilskud og ikke-ordineret medicin, undtagen hvad der er tilladt af investigator under hele undersøgelsen.
   2. Tag en stabil dosis af medicin ordineret til håndtering af anfald og forebyggelse. Stabil dosis betyder i denne sammenhæng uændret i mindst 30 dage før screeningsbesøget.
8. Villig og i stand til at overholde undersøgelseslægemiddeldoseringskravene, dvs. i stand til at indtage undersøgelseslægemiddelopløsning oralt.

9. Kvindelige deltagere:

   • Skal være i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steriliseret [hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi mindst 6 uger før screeningsbesøget]) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag og en follikel -stimulerende hormon [FSH] niveau >40 IE/L ved screeningsbesøget), eller
   • Hvis man er i den fødedygtige alder, skal man acceptere ikke at donere æg, ikke at forsøge at blive gravid og, hvis man deltager i samleje med en mandlig partner, skal man acceptere brugen af ​​acceptable former for højeffektiv prævention (se protokollens afsnit 19.2) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

10. Mandlige deltagere:

    • Deltager i enhver form for samleje, inklusive dem, der er infertile og ikke producerer sæd (f.eks. post-vasektomi), skal afholde sig fra ubeskyttet sex indtil studieudgangsbesøget.
    • Skal acceptere at afholde sig fra sæddonation, og hvis man deltager i samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, skal man acceptere brugen af ​​en acceptabel form for højeffektiv prævention (se protokollens afsnit 19.2) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Har passende venøs adgang til blodprøvetagning.
12. Være villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og overholde protokollens tidsplan og begrænsninger.

Ekskluderingskriterier:

1. Dokumenteret diagnose af samtidige medfødte stofskiftefejl.
2. Ikke-elektiv hospitalsindlæggelse relateret til deres mitokondriesygdom eller direkte komplikation af sygdommen inden for 60 dage før screeningsbesøget.
3. Åbenlys komorbiditet forhindrer dem i at udføre en øvelse sikkert. Især patienter, der lider af kardiovaskulære, neurologiske lidelser (f.eks. ataksi, efterfølgende blindhed fra pseudoslagtilfælde, perifer neuropati) eller fremskreden osteoartrose.
4. Behandling med taurin i den foregående måned, og ikke villig til at afbryde under forsøgets varighed.
5. Blodpladetal, lymfocyttal eller hæmoglobinniveau under den nedre normalgrænse (LLN) ved screening.
6. Leverinsufficiens med leverenzymtest (alkalisk fosfatase, AST eller ALAT) mere end 2,5 gange til øvre normalgrænse (ULN) ved screening.
7. Bilirubin > 1,2 g/dL ved screening.
8. Nyreinsufficiens, defineret som 1) et behov for kronisk dialyse eller 2) serumkreatinin ≥1,2 mg/dl eller kreatininclearance <60 ml/min.
9. Alvorlig mave-tarmsygdom, herunder gastroparese.
10. Tilstedeværelse eller følgevirkninger af gastrointestinale, lever, nyre eller andre tilstande, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler. Eksempler: malabsorption, der kræver TPN, kronisk diarré, anfald af pseudoobstruktion.
11. Svært end-organ hypoperfusionssyndrom sekundært til hjertesvigt, hvilket resulterer i laktatacidose.
12. Patienter med mistanke om forhøjet intrakranielt tryk, pseudotumor cerebri (PTC) og/eller papilleødem.
13. Anamnese med angina, myokardieinfarkt eller hjertekirurgi inden for 2 år før screening.
14. Historie om stof- eller alkoholmisbrug.
15. Historie om pancreatitis.
16. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for cysteamin.
17. Allergi over for enhver medicin, der indeholder mercaptamin, penicillamin eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelingredienser.
18. Bevis på eller verbal attestering af Helicobacter pylori-infektion, på nuværende tidspunkt eller inden for de sidste 90 dage før screening.
19. Anvendelse af levende vaccinationer inden for 30 dage før den første indgivelse af studielægemiddel med undtagelse af influenzavaccinen (bemærk, at COVID-19-vaccine er tilladt).
20. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv uringraviditetstest og bekræftende positiv serumtest ved screening. Må ikke amme i øjeblikket.
21. Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før første forsøgslægemiddeladministration eller tab af fuldblod på mere end 500 ml inden for 30 dage før første undersøgelseslægemiddeladministration eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år efter første undersøgelseslægemiddeladministration.
22. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage, hvis et lægemiddel, eller 90 dage for et biologisk lægemiddel eller udstyr, før screening.
23. Enhver anden tilstand eller tidligere terapi, som efter investigatorens mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav.