Uno studio per valutare TTI-0102 rispetto al placebo nei pazienti MELAS

Criteri di inclusione:

1. Il paziente o il rappresentante legalmente designato del paziente ha fornito il consenso informato scritto prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio ed è in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo dello studio, compresi i possibili rischi e gli effetti avversi. Il paziente ha fornito il consenso secondo i requisiti locali/istituzionali.
2. Maschi e femmine di età compresa tra 16 e 60 anni allo screening.

3. Diagnosi di encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi simil-ictus (MELAS), definita come:

   - Mutazione del mtDNA nota per essere associata al fenotipo MELAS e MELAS (Emmanuele et al., 2022) inclusa ma non limitata a: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, m. 8363G>A. La mutazione deve avere un'eteroplasmia >50% caratterizzata da un carico di mutazione nell'epitelio urinario o nel sangue.

   E

   - due o più dei seguenti sintomi clinici indicativi del fenotipo MELAS: diabete, miopatia, convulsioni, almeno un episodio storico simile a ictus e intolleranza all'esercizio.

4. Gravità moderata della malattia definita come punteggio della Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (NMDAS) compreso tra 15 e 45 inclusi.
5. In grado di completare un test del cammino di 12 minuti (12-MWT) di almeno 150 metri e non più di 1000 metri entro 30 giorni prima o al momento dello screening.
6. I soggetti che assumono regolarmente integratori alimentari inclusi, ma non limitati a, creatina, acido alfa-lipoico, CoQ10, vitamine del gruppo B, levocarnitina dovranno averli assunti per almeno 3 mesi prima dello studio e accetteranno di continuare a prenderli durante lo studio (dallo screening Visita all'Uscita degli Studi).

7. Rispetto ai farmaci concomitanti il ​​soggetto deve:

   1. Essere disposti ad astenersi dall'iniziare nuovi integratori alimentari e farmaci non prescritti, ad eccezione di quanto consentito dallo sperimentatore durante lo studio.
   2. Assumere una dose stabile di farmaci prescritti per la gestione e la prevenzione delle crisi epilettiche. Dose stabile in questo contesto significa invariata per almeno 30 giorni prima della visita di screening.
8. Disponibile e in grado di soddisfare i requisiti di dosaggio del farmaco in studio, ovvero in grado di ingerire la soluzione del farmaco in studio per via orale.

9. Partecipanti donne:

   • Deve essere in età non fertile (cioè sterilizzata chirurgicamente [isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima della visita di screening]) o in postmenopausa (dove postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa e un follicolo -livello dell'ormone stimolante [FSH] >40 UI/L alla visita di screening), oppure
   • Se in età fertile, deve accettare di non donare ovuli, di non tentare una gravidanza e, in caso di rapporti sessuali con un partner maschile, deve accettare l'uso di forme accettabili di contraccezione altamente efficace (fare riferimento al protocollo Sezione 19.2) da dal momento della firma del modulo di consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

10. Partecipanti maschi:

    • Intraprendere qualsiasi rapporto sessuale, compresi coloro che sono sterili e non producono sperma (ad es. post-vasectomia), dovrà astenersi da rapporti sessuali non protetti fino alla visita di uscita dallo studio.
    • Deve accettare di astenersi dalla donazione di sperma e, se ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve accettare l'uso di una forma accettabile di contraccezione altamente efficace (fare riferimento alla Sezione 19.2 del protocollo) dal momento della firma del modulo di consenso fino al almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.
12. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le valutazioni dello studio e aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi documentata di concomitanti errori congeniti del metabolismo.
2. Ricovero non elettivo correlato alla malattia mitocondriale o complicanza diretta della malattia entro 60 giorni prima della visita di screening.
3. Comorbilità evidente che impedisce loro di eseguire un esercizio in sicurezza. In particolare, i pazienti affetti da disturbi cardiovascolari, neurologici (es. atassia, cecità conseguente a pseudoictus, neuropatia periferica) o osteoartrosi avanzata.
4. Trattamento con taurina durante il mese precedente e non disposto a interromperlo per la durata dello studio.
5. Conta piastrinica, conta linfocitaria o livello di emoglobina inferiore al limite inferiore della norma (LLN) allo screening.
6. Insufficienza epatica con test degli enzimi epatici (fosfatasi alcalina, AST o ALT) superiori a 2,5 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) allo screening.
7. Bilirubina > 1,2 g/dL allo screening.
8. Insufficienza renale, definita come 1) necessità di dialisi cronica o 2) creatinina sierica ≥ 1,2 mg/dl o clearance della creatinina < 60 ml/min
9. Grave malattia gastrointestinale inclusa la gastroparesi.
10. Presenza o sequele di patologie gastrointestinali, epatiche, renali o altre patologie note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci. Esempi: malassorbimento che richiede NPT, diarrea cronica, attacchi di pseudoostruzione.
11. Grave sindrome da ipoperfusione degli organi terminali secondaria a insufficienza cardiaca con conseguente acidosi lattica.
12. Pazienti con sospetta pressione intracranica elevata, pseudotumor cerebri (PTC) e/o papilledema.
13. Storia di angina, infarto miocardico o intervento chirurgico cardiaco nei 2 anni precedenti lo screening.
14. Storia di abuso di droghe o alcol.
15. Storia di pancreatite.
16. Ipersensibilità nota o sospetta alla cisteamina.
17. Allergia a qualsiasi medicinale contenente mercaptamina, penicillamina o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio.
18. Prova o attestazione verbale di infezione da Helicobacter pylori, attualmente o negli ultimi 90 giorni prima dello screening.
19. Utilizzo di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio ad eccezione del vaccino antinfluenzale (si noti che il vaccino COVID-19 è consentito).
20. Per le donne in età fertile, test di gravidanza sulle urine positivo e test sul siero positivo di conferma allo screening. Non deve essere attualmente allattato al seno.
21. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
22. Partecipazione a un altro studio clinico sperimentale entro 30 giorni se si tratta di un farmaco, o 90 giorni per un biologico o un dispositivo, prima dello screening.
23. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di collaborare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con i requisiti dello studio.