Un estudio para evaluar TTI-0102 frente a placebo en pacientes MELAS

Criterios de inclusión:

1. El paciente o el representante legalmente designado del paciente ha dado su consentimiento informado por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio y puede comprender la naturaleza completa y el propósito del ensayo, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos. El paciente ha dado su consentimiento de acuerdo con los requisitos locales/institucionales.
2. Hombres y mujeres entre 16 y 60 años en el momento del cribado.

3. Diagnóstico de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), definidos como:

   - mutación del ADNmt que se sabe que está asociada con MELAS y el fenotipo MELAS (Emmanuele et al., 2022), incluidos, entre otros: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, metro. 8363G>A. La mutación debe tener heteroplasmia >50% caracterizada por carga de mutación en el epitelio urinario o en la sangre.

   Y

   - dos o más de los siguientes síntomas clínicos indicativos del fenotipo MELAS: diabetes, miopatía, convulsiones, al menos un episodio histórico similar a un accidente cerebrovascular e intolerancia al ejercicio.

4. Gravedad moderada de la enfermedad definida como una puntuación de la Escala de Enfermedades Mitocondriales de Newcastle para Adultos (NMDAS) entre 15 y 45 inclusive.
5. Capaz de completar una distancia de prueba de caminata de 12 minutos (12-MWT) de al menos 150 metros y no más de 1000 metros dentro de los 30 días anteriores o en el momento de la evaluación.
6. Los sujetos que toman regularmente suplementos dietéticos que incluyen, entre otros, creatina, ácido alfa lipoico, CoQ10, vitaminas B y levocarnitina deberán haberlos estado tomando durante al menos 3 meses antes del estudio y aceptarán continuar tomándolos durante todo el estudio (de la sección de selección Visita a Salida de Estudios).

7. Respecto a la medicación concomitante, el sujeto deberá:

   1. Estar dispuesto a abstenerse de iniciar nuevos suplementos dietéticos y medicamentos no recetados, excepto según lo permita el investigador durante todo el estudio.
   2. Estar tomando una dosis estable de los medicamentos recetados para el control y la prevención de las convulsiones. En este contexto, dosis estable significa que no ha cambiado durante al menos 30 días antes de la visita de selección.
8. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos de dosificación del fármaco del estudio, es decir, capaz de ingerir la solución del fármaco del estudio por vía oral.

9. Participantes femeninas:

   • Debe estar en edad fértil (es decir, esterilizada quirúrgicamente [histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la visita de selección]) o posmenopáusica (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa, y un folículo -nivel de hormona estimulante [FSH] >40 UI/L en la visita de selección), o
   • Si está en edad fértil, debe aceptar no donar óvulos, no intentar quedar embarazada y, si mantiene relaciones sexuales con una pareja masculina, debe aceptar el uso de formas aceptables de anticoncepción altamente efectiva (consulte la Sección 19.2 del protocolo) de el momento de firmar el formulario de consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

10. Participantes masculinos:

    • Tener cualquier relación sexual, incluidas aquellas que son infértiles y no producen espermatozoides (p. ej. posvasectomía), debe abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección hasta la visita de Salida del Estudio.
    • Debe aceptar abstenerse de donar esperma y, si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe aceptar el uso de una forma aceptable de anticoncepción altamente efectiva (consulte la Sección 19.2 del protocolo) desde el momento de firmar el formulario de consentimiento hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Disponer de acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre.
12. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio y cumplir con el cronograma y las restricciones del protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico documentado de errores congénitos del metabolismo concurrentes.
2. Hospitalización no electiva relacionada con su enfermedad mitocondrial o complicación directa de la enfermedad dentro de los 60 días anteriores a la visita de selección.
3. Comorbilidad manifiesta que les impide realizar un ejercicio de forma segura. En particular, los pacientes que padecen trastornos cardiovasculares y neurológicos (p. ej. ataxia, ceguera secuela de pseudoictus, neuropatía periférica) u osteoartrosis avanzada.
4. Tratamiento con taurina durante el mes anterior, y no dispuesto a suspenderlo mientras dure el ensayo.
5. Recuento de plaquetas, recuento de linfocitos o nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior normal (LLN) en el momento de la selección.
6. Insuficiencia hepática con pruebas de enzimas hepáticas (fosfatasa alcalina, AST o ALT) superiores a 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) en el momento de la selección.
7. Bilirrubina > 1,2 g/dl en el momento del cribado.
8. Insuficiencia renal, definida como 1) necesidad de diálisis crónica o 2) creatinina sérica ≥1,2 mg/dl o aclaramiento de creatinina <60 ml/min
9. Enfermedad gastrointestinal grave, incluida gastroparesia.
10. Presencia o secuelas de afecciones gastrointestinales, hepáticas, renales u otras afecciones que se sabe que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos. Ejemplos: malabsorción que requiere NPT, diarrea crónica, episodios de pseudoobstrucción.
11. Síndrome de hipoperfusión grave de órganos terminales secundario a insuficiencia cardíaca que produce acidosis láctica.
12. Pacientes con sospecha de presión intracraneal elevada, pseudotumor cerebral (PTC) y/o papiledema.
13. Antecedentes de angina, infarto de miocardio o cirugía cardíaca en los 2 años anteriores a la selección.
14. Historial de abuso de drogas o alcohol.
15. Historia de pancreatitis.
16. Hipersensibilidad conocida o sospechada a la cisteamina.
17. Alergia a cualquier medicamento que contenga mercaptamina, penicilamina o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio.
18. Evidencia o certificación verbal de infección por Helicobacter pylori, actualmente o dentro de los últimos 90 días antes de la selección.
19. Uso de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, excepto la vacuna contra la influenza (tenga en cuenta que la vacuna COVID-19 está permitida).
20. Para las mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en orina positiva y una prueba sérica positiva confirmatoria en el momento de la selección. No debe estar amamantando actualmente.
21. Donación de sangre o plasma dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o pérdida de sangre total de más de 500 ml dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o recepción de una transfusión de sangre dentro de 1 año de la primera administración del fármaco del estudio.
22. Participación en otro ensayo clínico de investigación dentro de los 30 días si se trata de un medicamento, o 90 días para un producto biológico o dispositivo, antes de la evaluación.
23. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de cualquiera de los requisitos del estudio.