Studie k posouzení TTI-0102 vs. Placebo u pacientů s MELAS

Kritéria zahrnutí:

1. Pacient nebo jeho zákonem určený zástupce dal písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií a je schopen porozumět úplné povaze a účelu studie, včetně možných rizik a nežádoucích účinků. Pacient poskytl souhlas podle místních/institucionálních požadavků.
2. Muži a ženy ve věku od 16 do 60 let při screeningu.

3. Diagnóza mitochondriální encefalomyopatie, laktátové acidózy a epizod podobných mrtvici (MELAS), definované jako:

   - mutace mtDNA, o které je známo, že je spojena s MELAS a fenotypem MELAS (Emmanuele et al., 2022), včetně, ale bez omezení na: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, t.t. 13136_15374del, m. 8363G>A. Mutace musí mít heteroplazmii > 50 % charakterizovanou mutační zátěží v močovém epitelu nebo krvi.

   A

   - dva nebo více z následujících klinických příznaků svědčících pro fenotyp MELAS: diabetes, myopatie, záchvaty, alespoň jedna historická epizoda podobná mrtvici a nesnášenlivost cvičení.

4. Střední závažnost onemocnění definovaná jako skóre na škále Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale (NMDAS) mezi 15 až 45 včetně.
5. Schopnost dokončit 12minutový test chůzí (12-MWT) na vzdálenost nejméně 150 metrů a ne více než 1000 metrů během 30 dnů před nebo v době screeningu.
6. Subjekty, které pravidelně užívají doplňky stravy, mimo jiné včetně kreatinu, kyseliny alfa-lipoové, CoQ10, vitamínů B, levokarnitinu, je musí brát alespoň 3 měsíce před zahájením studie a budou souhlasit s tím, že budou pokračovat v jejich užívání po celou dobu studie (od Screeningu Návštěva na studijním konci).

7. Pokud jde o souběžné léky, subjekt musí:

   1. Buďte ochotni zdržet se zavádění nových doplňků stravy a nepředepsaných léků, s výjimkou případů povolených zkoušejícím v průběhu studie.
   2. Buďte na stabilní dávce léků předepsaných pro léčbu a prevenci záchvatů. Stabilní dávka v tomto kontextu znamená nezměněnou po dobu alespoň 30 dnů před screeningovou návštěvou.
8. Ochotný a schopný splnit požadavky na dávkování studovaného léčiva, tj. schopen perorálně spolknout roztok studovaného léčiva.

9. ženské účastnice:

   • Musí mít neplodnost (tj. chirurgicky sterilizovaná [hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou]) nebo postmenopauzální (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a folikul - hladina stimulačního hormonu [FSH] >40 IU/l při screeningové návštěvě), nebo
   • Pokud jste v plodném věku, musí souhlasit s nedarováním vajíček, s pokusem o otěhotnění a v případě pohlavního styku s mužským partnerem musí souhlasit s používáním přijatelných forem vysoce účinné antikoncepce (viz oddíl 19.2 protokolu) od doba podpisu formuláře souhlasu do minimálně 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

10. Mužští účastníci:

    • Zapojení do jakéhokoli pohlavního styku, včetně těch, kteří jsou neplodní a neprodukují spermie (např. po vazektomii), se musí zdržet nechráněného sexu až do návštěvy na konci studie.
    • Musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu, a pokud se zapojí do pohlavního styku se ženou v plodném věku, musí souhlasit s použitím přijatelné formy vysoce účinné antikoncepce (viz oddíl 19.2 protokolu) od okamžiku podpisu formuláře souhlasu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Mít vhodný žilní přístup pro odběr krve.
12. Buďte ochotni a schopni vyhovět všem hodnocením studie a dodržovat harmonogram a omezení protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Zdokumentovaná diagnóza souběžných vrozených poruch metabolismu.
2. Neelektivní hospitalizace související s jejich mitochondriálním onemocněním nebo přímou komplikací onemocnění během 60 dnů před screeningovou návštěvou.
3. Zjevná komorbidita jim brání bezpečně provádět cvičení. Zejména pacienti trpící kardiovaskulárními, neurologickými poruchami (např. ataxie, následná slepota z pseudomrtvice, periferní neuropatie) nebo pokročilá osteoartróza.
4. Léčba taurinem během předchozího měsíce a neochotná přerušit po dobu trvání studie.
5. Počet krevních destiček, počet lymfocytů nebo hladina hemoglobinu pod dolní hranicí normálu (LLN) při screeningu.
6. Jaterní insuficience s testy jaterních enzymů (alkalická fosfatáza, AST nebo ALT) vyššími než 2,5násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu.
7. Bilirubin > 1,2 g/dl při screeningu.
8. Renální insuficience, definovaná jako 1) potřeba chronické dialýzy nebo 2) sérový kreatinin ≥1,2 mg/dl nebo clearance kreatininu <60 ml/min
9. Závažné gastrointestinální onemocnění včetně gastroparézy.
10. Přítomnost nebo následky gastrointestinálních, jaterních, ledvinových nebo jiných stavů, o kterých je známo, že interferují s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků. Příklady: malabsorpce vyžadující TPN, chronický průjem, záchvaty pseudo obstrukce.
11. Těžký syndrom hypoperfuze koncových orgánů sekundární k srdečnímu selhání vedoucí k laktátové acidóze.
12. Pacienti s podezřením na zvýšený intrakraniální tlak, pseudotumor cerebri (PTC) a/nebo edém papily.
13. Anamnéza anginy pectoris, infarkt myokardu nebo kardiochirurgický výkon během 2 let před screeningem.
14. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu.
15. Pankreatitida v anamnéze.
16. Známá nebo suspektní přecitlivělost na cysteamin.
17. Alergie na jakýkoli lék obsahující merkaptamin, penicilamin nebo známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
18. Důkaz nebo verbální potvrzení infekce Helicobacter pylori v současnosti nebo během posledních 90 dnů před screeningem.
19. Použití jakýchkoli živých očkování během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku s výjimkou vakcíny proti chřipce (všimněte si, že vakcína COVID-19 je povolena).
20. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test z moči a potvrzující pozitivní test séra při screeningu. V současné době nesmí kojit.
21. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léku.
22. Účast na jiném hodnoceném klinickém hodnocení do 30 dnů, pokud jde o lék, nebo 90 dnů u biologického přípravku nebo zařízení, před screeningem.
23. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího učinily subjekt nevhodným pro tuto studii, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nedodržení jakýchkoli požadavků studie.