Eine Studie zur Bewertung von TTI-0102 im Vergleich zu Placebo bei MELAS-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein gesetzlich benannter Vertreter hat vor der Durchführung studienbezogener Aktivitäten eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben und ist in der Lage, die volle Art und den Zweck der Studie, einschließlich möglicher Risiken und Nebenwirkungen, zu verstehen. Der Patient hat gemäß den örtlichen/institutionellen Anforderungen seine Einwilligung erteilt.
2. Männer und Frauen im Alter zwischen 16 und 60 Jahren beim Screening.

3. Diagnose von mitochondrialer Enzephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden (MELAS), definiert als:

   - mtDNA-Mutation, von der bekannt ist, dass sie mit MELAS und dem MELAS-Phänotyp assoziiert ist (Emmanuele et al., 2022), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, m. 8363G>A. Die Mutation muss eine Heteroplasmie von >50 % aufweisen, die durch eine Mutationslast im Harnepithel oder im Blut gekennzeichnet ist.

   UND

   - zwei oder mehr der folgenden klinischen Symptome, die auf den MELAS-Phänotyp hinweisen: Diabetes, Myopathie, Krampfanfälle, mindestens eine schlaganfallähnliche Episode in der Vergangenheit und Belastungsunverträglichkeit.

4. Mäßiger Schweregrad der Erkrankung, definiert als NMDAS-Score (Newcastle Mitochondrial Disease Adult Scale) zwischen 15 und einschließlich 45.
5. Kann innerhalb von 30 Tagen vor oder zum Zeitpunkt des Screenings einen 12-minütigen Gehtest (12-MWT) über eine Distanz von mindestens 150 Metern und nicht mehr als 1000 Metern absolvieren.
6. Probanden, die regelmäßig Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kreatin, Alpha-Liponsäure, CoQ10, B-Vitamine und Levocarnitin, müssen diese vor der Studie mindestens 3 Monate lang eingenommen haben und sind damit einverstanden, sie während der gesamten Studie (ab dem Screening) weiterhin einzunehmen Besuch zum Studienabschluss).

7. Im Hinblick auf Begleitmedikamente muss der Proband:

   1. Seien Sie bereit, auf die Einführung neuer Nahrungsergänzungsmittel und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente zu verzichten, es sei denn, der Prüfarzt erlaubt dies während der gesamten Studie.
   2. Nehmen Sie eine stabile Dosis der Medikamente ein, die zur Anfallsbehandlung und -prävention verschrieben werden. Eine stabile Dosis bedeutet in diesem Zusammenhang, dass sie vor dem Screening-Besuch mindestens 30 Tage lang unverändert blieb.
8. Bereit und in der Lage, die Anforderungen an die Dosierung des Studienmedikaments einzuhalten, d. h. in der Lage, die Lösung des Studienmedikaments oral einzunehmen.

9. Weibliche Teilnehmer:

   • Muss nicht gebärfähig sein (d. h. chirurgisch sterilisiert [Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie mindestens 6 Wochen vor dem Screening-Besuch]) oder postmenopausal sein (wobei postmenopausal definiert ist als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und ein Follikel -Spiegel des stimulierenden Hormons [FSH] >40 IU/L beim Screening-Besuch) oder
   • Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie zustimmen, keine Eizellen zu spenden, keinen Versuch zu unternehmen, schwanger zu werden, und wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner haben, müssen Sie der Verwendung akzeptabler Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung zustimmen (siehe Protokoll Abschnitt 19.2). der Zeitpunkt der Unterzeichnung des Einverständnisformulars bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

10. Männliche Teilnehmer:

    • Jeglicher Geschlechtsverkehr, auch wenn dieser unfruchtbar ist und keine Spermien produziert (z. B. nach der Vasektomie) müssen bis zum Studienabschluss auf ungeschützten Geschlechtsverkehr verzichten.
    • Sie müssen zustimmen, auf eine Samenspende zu verzichten, und wenn Sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr haben, müssen Sie der Verwendung einer akzeptablen Form hochwirksamer Empfängnisverhütung zustimmen (siehe Protokoll Abschnitt 19.2) vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zum mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
11. Sorgen Sie für einen geeigneten venösen Zugang zur Blutentnahme.
12. Seien Sie bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen einzuhalten und den Protokollplan und die Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Dokumentierte Diagnose gleichzeitiger angeborener Stoffwechselstörungen.
2. Nicht elektiver Krankenhausaufenthalt im Zusammenhang mit einer mitochondrialen Erkrankung oder einer direkten Komplikation der Erkrankung innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening-Besuch.
3. Offensichtliche Komorbidität, die sie daran hindert, eine Übung sicher durchzuführen. Insbesondere Patienten mit kardiovaskulären, neurologischen Erkrankungen (z.B. Ataxie, Folgeblindheit durch Pseudoschlaganfall, periphere Neuropathie) oder fortgeschrittene Osteoarthrose.
4. Behandlung mit Taurin im Vormonat und nicht bereit, sie für die Dauer der Studie abzubrechen.
5. Thrombozytenzahl, Lymphozytenzahl oder Hämoglobinspiegel unter der unteren Normgrenze (LLN) beim Screening.
6. Leberinsuffizienz mit Leberenzymtests (alkalische Phosphatase, AST oder ALT), die beim Screening mehr als das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) betragen.
7. Bilirubin > 1,2 g/dl beim Screening.
8. Niereninsuffizienz, definiert als 1) eine Notwendigkeit einer chronischen Dialyse oder 2) Serumkreatinin ≥ 1,2 mg/dl oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min
9. Schwere Magen-Darm-Erkrankung einschließlich Gastroparese.
10. Vorliegen oder Folgeerscheinungen von Magen-Darm-, Leber-, Nieren- oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen. Beispiele: Malabsorption, die eine TPN erfordert, chronischer Durchfall, Anfälle von Pseudoobstruktion.
11. Schweres Endorgan-Hyperfusionssyndrom als Folge einer Herzinsuffizienz, das zu einer Laktatazidose führt.
12. Patienten mit Verdacht auf erhöhten Hirndruck, Pseudotumor cerebri (PTC) und/oder Papillenödem.
13. Vorgeschichte von Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzoperation innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.
14. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
15. Vorgeschichte einer Pankreatitis.
16. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Cysteamin.
17. Allergie gegen Arzneimittel, die Mercaptamin oder Penicillamin enthalten, oder bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments.
18. Nachweis oder mündliche Bestätigung einer Helicobacter-pylori-Infektion, aktuell oder innerhalb der letzten 90 Tage vor dem Screening.
19. Verwendung aller Lebendimpfungen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mit Ausnahme des Grippeimpfstoffs (beachten Sie, dass der COVID-19-Impfstoff zulässig ist).
20. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Urin-Schwangerschaftstest und ein bestätigender positiver Serumtest beim Screening. Darf derzeit nicht stillen.
21. Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Verlust von mehr als 500 ml Vollblut innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb eines Jahres nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
22. Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen bei einem Arzneimittel bzw. 90 Tagen bei einem Biologikum oder Gerät vor dem Screening.
23. Jede andere Erkrankung oder vorherige Therapie, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Proband für diese Studie ungeeignet wäre, einschließlich der Unfähigkeit, vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zusammenzuarbeiten, oder der Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen.