Badanie oceniające TTI-0102 w porównaniu z placebo u pacjentów z MELAS

Kryteria włączenia:

1. Pacjent lub jego prawnie wyznaczony przedstawiciel wyraził pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem i jest w stanie zrozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i działania niepożądane. Pacjent wyraził zgodę zgodnie z wymogami lokalnymi/instytucjonalnymi.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 60 lat w momencie badania przesiewowego.

3. Diagnostyka mitochondrialnej encefalomiopatii, kwasicy mleczanowej i epizodów udaropodobnych (MELAS), zdefiniowanych jako:

   - mutacja mtDNA, o której wiadomo, że jest powiązana z fenotypem MELAS i MELAS (Emmanuele i in., 2022), w tym między innymi: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, m.in. 8363G>A. Mutacja musi mieć heteroplazmię > 50%, charakteryzującą się obciążeniem mutacjami w nabłonku moczu lub krwi.

   I

   - dwa lub więcej z następujących objawów klinicznych wskazujących na fenotyp MELAS: cukrzyca, miopatia, drgawki, co najmniej jeden epizod podobny do udaru w wywiadzie i nietolerancja wysiłku fizycznego.

4. Umiarkowane nasilenie choroby definiowane jako wynik w skali choroby mitochondrialnej rzekomego bydła dla dorosłych (NMDAS) od 15 do 45 włącznie.
5. Potrafi ukończyć 12-minutowy test marszu (12-MWT) na dystansie co najmniej 150 metrów i nie większym niż 1000 metrów w ciągu 30 dni przed seansem lub w jego trakcie.
6. Pacjenci regularnie przyjmujący suplementy diety, w tym między innymi kreatynę, kwas alfa-liponowy, CoQ10, witaminy z grupy B i lewokarnitynę, powinni przyjmować je przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem i wyrażą zgodę na ich dalsze przyjmowanie przez cały okres badania (z badania przesiewowego Wizyta w wyjściu studyjnym).

7. W odniesieniu do leków towarzyszących pacjent musi:

   1. Bądź gotowy powstrzymać się od rozpoczynania stosowania nowych suplementów diety i leków wydawanych bez recepty, chyba że Badacz wyrazi na to zgodę przez cały czas trwania badania.
   2. Należy przyjmować stałą dawkę leków przepisanych w celu leczenia napadów i zapobiegania im. Stała dawka w tym kontekście oznacza niezmienioną przez co najmniej 30 dni przed wizytą przesiewową.
8. Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań dotyczących dawkowania badanego leku, tj. możliwość przyjmowania roztworu badanego leku doustnie.

9. Uczestniczki:

   • Musi być w wieku niezdolnym do zajścia w ciążę (tj. wysterylizowana chirurgicznie [histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed wizytą przesiewową]) lub po menopauzie (gdzie pomenopauzę definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej oraz obecność pęcherzyka - poziom hormonu stymulującego [FSH] > 40 IU/L podczas wizyty przesiewowej), lub
   • Jeśli są w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na to, aby nie oddawać komórek jajowych, nie podejmować prób zajścia w ciążę, a jeśli podejmują stosunek seksualny z partnerem płci męskiej, muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnych form wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz sekcja 19.2 protokołu) z od chwili podpisania formularza zgody do co najmniej 30 dni od ostatniej dawki badanego leku.

10. Uczestnicy płci męskiej:

    • Podejmowanie jakichkolwiek stosunków płciowych, także tych, które są niepłodne i nie wytwarzają nasienia (np. po wazektomii), muszą powstrzymać się od współżycia bez zabezpieczenia do czasu wizyty końcowej w badaniu.
    • Musi zgodzić się na powstrzymanie się od dawstwa nasienia, a w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym musi zgodzić się na stosowanie akceptowalnej formy wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz sekcja 19.2 protokołu) od chwili podpisania formularza zgody do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Mieć odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi.
12. Bądź gotowy i zdolny do przestrzegania wszystkich ocen badania oraz przestrzegania harmonogramu i ograniczeń protokołu.

Kryteria wykluczenia:

1. Udokumentowana diagnostyka współistniejących wrodzonych wad metabolizmu.
2. Nieplanowa hospitalizacja związana z chorobą mitochondrialną lub bezpośrednim powikłaniem choroby w ciągu 60 dni przed wizytą przesiewową.
3. Jawne choroby współistniejące uniemożliwiają bezpieczne wykonywanie ćwiczeń. W szczególności pacjenci cierpiący na schorzenia układu krążenia, neurologiczne (np. ataksja, ślepota w następstwie udaru rzekomego, neuropatia obwodowa) lub zaawansowana choroba zwyrodnieniowa stawów.
4. Leczenie tauryną w ciągu poprzedniego miesiąca i brak chęci przerwania na czas trwania badania.
5. Liczba płytek krwi, liczba limfocytów lub poziom hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy (LLN) w badaniu przesiewowym.
6. Niewydolność wątroby z wynikami testów enzymów wątrobowych (fosfatazy alkalicznej, AST lub ALT) przekraczających 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) w badaniu przesiewowym.
7. Bilirubina > 1,2 g/dl w badaniu przesiewowym.
8. Niewydolność nerek, definiowana jako 1) konieczność przewlekłej dializy lub 2) stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,2 mg/dl lub klirens kreatyniny <60 ml/min
9. Ciężka choroba żołądkowo-jelitowa, w tym gastropareza.
10. Obecność lub następstwa chorób przewodu pokarmowego, wątroby, nerek lub innych schorzeń, o których wiadomo, że zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków. Przykłady: zaburzenia wchłaniania wymagające TPN, przewlekła biegunka, napady rzekomej niedrożności.
11. Ciężki zespół hipoperfuzji narządów końcowych wtórny do niewydolności serca skutkujący kwasicą mleczanową.
12. Pacjenci z podejrzeniem podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, guza rzekomego mózgu (PTC) i (lub) obrzęku brodawek brodawkowatych.
13. Historia dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego lub operacji kardiochirurgicznej w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
14. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu.
15. Historia zapalenia trzustki.
16. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na cysteaminę.
17. Alergia na jakikolwiek lek zawierający merkaptaminę, penicylaminę lub znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
18. Dowód lub ustne potwierdzenie zakażenia Helicobacter pylori obecnie lub w ciągu ostatnich 90 dni przed badaniem przesiewowym.
19. Zastosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem szczepionki przeciw grypie (należy pamiętać, że szczepionka przeciwko Covid-19 jest dozwolona).
20. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym dodatni wynik testu ciążowego w moczu i potwierdzający dodatni wynik testu w surowicy podczas badania przesiewowego. Nie może obecnie karmić piersią.
21. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub utrata większej ilości krwi pełnej niż 500 ml w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 1 roku od pierwszego podania badanego leku.
22. Udział w innym badanym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni w przypadku leku lub 90 dni w przypadku leku biologicznego lub wyrobu biologicznego przed badaniem przesiewowym.
23. Każdy inny stan lub wcześniejsza terapia, która w opinii Badacza spowodowałaby, że uczestnik nie nadawałby się do tego badania, w tym niemożność pełnej współpracy z wymogami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niespełnienia jakichkolwiek wymagań badania.