Um estudo para avaliar TTI-0102 versus placebo em pacientes MELAS

Critérios de inclusão:

1. O paciente ou o representante legalmente designado do paciente deu consentimento informado por escrito antes de quaisquer atividades relacionadas ao estudo serem realizadas e é capaz de compreender toda a natureza e propósito do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos. O paciente forneceu consentimento de acordo com os requisitos locais/institucionais.
2. Homens e mulheres entre 16 e 60 anos de idade na triagem.

3. Diagnóstico de encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS), definidos como:

   - mutação do mtDNA conhecida por estar associada ao fenótipo MELAS e MELAS (Emmanuele et al., 2022) incluindo, mas não limitado a: m.3243A>G, m.13513G>A, m.10191T>C, m. 3271T>C, m. 13136_15374del, m. 8363G>A. A mutação deve ter heteroplasmia >50% caracterizada por carga de mutação no epitélio urinário ou no sangue.

   E

   - dois ou mais dos seguintes sintomas clínicos indicativos do fenótipo MELAS: diabetes, miopatia, convulsões, pelo menos um episódio histórico semelhante ao acidente vascular cerebral e intolerância ao exercício.

4. Gravidade moderada da doença definida como pontuação na escala de adultos da doença mitocondrial de Newcastle (NMDAS) entre 15 e 45 inclusive.
5. Capaz de completar um teste de caminhada de 12 minutos (12-MWT) de distância de pelo menos 150 metros e não mais que 1.000 metros nos 30 dias anteriores ou no momento da triagem.
6. Os indivíduos que tomam suplementos dietéticos regularmente, incluindo, entre outros, creatina, ácido alfa-lipóico, CoQ10, vitaminas B, levocarnitina, devem tê-los tomado por pelo menos 3 meses antes do estudo e concordarão em continuar a tomá-los durante todo o estudo (da Triagem Visita à saída de estudo).

7. Com relação aos medicamentos concomitantes, o sujeito deve:

   1. Esteja disposto a abster-se de iniciar novos suplementos dietéticos e medicamentos não prescritos, exceto conforme permitido pelo Investigador durante todo o estudo.
   2. Tome uma dose estável de medicamentos prescritos para controle e prevenção de convulsões. Dose estável neste contexto significa inalterada durante pelo menos 30 dias antes da visita de triagem.
8. Disposto e capaz de cumprir os requisitos de dosagem do medicamento em estudo, ou seja, capaz de ingerir a solução do medicamento em estudo por via oral.

9. Participantes femininas:

   • Deve estar sem potencial para engravidar (ou seja, esterilizado cirurgicamente [histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da consulta de triagem]) ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa e um folículo -nível de hormônio estimulante [FSH] >40 UI/L na consulta de triagem), ou
   • Se tiver potencial para engravidar, deve concordar em não doar óvulos, não tentar engravidar e, se tiver relações sexuais com um parceiro masculino, deve concordar com o uso de formas aceitáveis ​​de contracepção altamente eficaz (consulte a Seção 19.2 do protocolo) de o momento da assinatura do termo de consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

10. Participantes masculinos:

    • Praticar qualquer relação sexual, incluindo aqueles que são inférteis e não produzem esperma (por ex. pós-vasectomia), devem abster-se de sexo desprotegido até a visita de saída do estudo.
    • Deve concordar em abster-se de doação de esperma e, se tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, deve concordar com o uso de uma forma aceitável de contracepção altamente eficaz (consulte a Seção 19.2 do protocolo) desde o momento da assinatura do formulário de consentimento até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
11. Tenha acesso venoso adequado para coleta de sangue.
12. Estar disposto e ser capaz de cumprir todas as avaliações do estudo e aderir ao cronograma e às restrições do protocolo.

Critérios de exclusão:

1. Diagnóstico documentado de erros inatos do metabolismo concomitantes.
2. Hospitalização não eletiva relacionada à doença mitocondrial ou complicação direta da doença nos 60 dias anteriores à visita de triagem.
3. Comorbidade evidente que os impede de realizar um exercício com segurança. Em particular, pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares e neurológicas (por ex. ataxia, sequela de cegueira por pseudo-AVC, neuropatia periférica) ou osteoartrose avançada.
4. Tratamento com taurina durante o mês anterior e não está disposto a interromper durante o ensaio.
5. Contagem de plaquetas, contagem de linfócitos ou nível de hemoglobina abaixo do limite inferior do normal (LLN) na triagem.
6. Insuficiência hepática com testes de enzimas hepáticas (fosfatase alcalina, AST ou ALT) superiores a 2,5 vezes até o limite superior do normal (LSN) na triagem.
7. Bilirrubina > 1,2 g/dL na triagem.
8. Insuficiência renal, definida como 1) necessidade de diálise crônica ou 2) creatinina sérica ≥1,2 mg/dl ou depuração de creatinina <60 ml/min
9. Doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia.
10. Presença ou sequelas de doenças gastrointestinais, hepáticas, renais ou outras condições conhecidas por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos. Exemplos: má absorção que requer NPT, diarreia crónica, crises de pseudoobstrução.
11. Síndrome grave de hipoperfusão de órgãos-alvo secundária à insuficiência cardíaca, resultando em acidose láctica.
12. Pacientes com suspeita de pressão intracraniana elevada, pseudotumor cerebral (PTC) e/ou papiledema.
13. História de angina, infarto do miocárdio ou cirurgia cardíaca nos 2 anos anteriores à triagem.
14. História de abuso de drogas ou álcool.
15. História de pancreatite.
16. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita à cisteamina.
17. Alergia a qualquer medicamento contendo mercaptamina, penicilamina ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo.
18. Evidência ou atestado verbal de infecção por Helicobacter pylori, atualmente ou nos últimos 90 dias antes da triagem.
19. Uso de quaisquer vacinas vivas nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, exceto para a vacina contra influenza (observe que a vacina COVID-19 é permitida).
20. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de urina de gravidez positivo e um teste sérico confirmatório positivo na triagem. Não deve estar amamentando.
21. Doação de sangue ou plasma nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou perda de sangue total superior a 500 mL nos 30 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, ou recebimento de uma transfusão de sangue no prazo de 1 ano após a primeira administração do medicamento do estudo.
22. Participação em outro ensaio clínico investigacional dentro de 30 dias se for um medicamento, ou 90 dias para um produto biológico ou dispositivo, antes da triagem.
23. Qualquer outra condição ou terapia anterior que, na opinião do Investigador, tornaria o sujeito inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar totalmente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de não cumprimento de quaisquer requisitos do estudo.