Ny ACK1-hämmare (R)-9b hos patienter med prostatacancer (PHAROS)

ACK1/TNK2, ett icke-receptortyrosinkinas bidrar till prostatacancerpatofysiologin. Aktiverat ACK1-uttryck är signifikant korrelerat med svårighetsgraden av sjukdomsprogression. Trots den betydande kliniska betydelsen av patogen ACK1-aktivering i prostatacancer [och lung- och bröstcancer] har ingen ACK1-hämmare hittills testats i kliniska prövningar. ACK1-hämmare, (R)-9bMS, även känd som (R)-9b, med IC50 på 13 nM, undertrycker AR/AR-V7-nivåer och sensibiliserar Enz-resistenta CRPC.

STUDIEDESIGN: Denna fas Ib singelcenter öppen etikett. PHAROS-studien, "Fas 1 först i mänsklig studie för att bedöma säkerhet och tolerabilitet av den nya ACK1-hämmaren (R)-9bMS hos patienter med prostatacancer", kommer att fastställa säkerheten/ tolerabilitet och rekommenderad fas II-dosering (RP2D) för (R)-9bMS. Med tanke på de unika cancerdämpande egenskaperna hos (R)-9bMS-föreningen, kommer dess säkerhet och tolerabilitet och den föreslagna fas 2-doseringen att utvärderas i en första-i-human-studie på CRPC-patienter som har slutat svara på Enz eller Abi. PSA-nivåer efter behandling och radiografiska svar kommer att bedömas, vilket ger en preliminär bedömning av effekten; immunsvar kommer att utvärderas, vilket kommer att ge explorativ bedömning immunmodulering.

MOTIVERING FÖR DOS: (R)-9bMS kommer att administreras oralt två gånger om dagen, med ett intervall på 12 timmar mellan doserna.

25 mg/kg/dag identifierades vara NOAEL-dosen hos hundar; Med tanke på hundens metabolismhastighet som är 6 gånger högre än hos människa, förväntas en dos på 4,16 mg/kg/dag sannolikt vara tolerabel hos människa. Således kommer startdosen att vara 2,5 mg/kg/dag, vilket inte bara kommer att indikera tolerabilitet och säkerhet, utan också ge potentiell indikation på effektiviteten av (R)-9bMS. Dosberäkningen baseras på en patientvikt på cirka 80 kg, och en korrektionsfaktor [mesylatsalt- och vattenhalt i (R)-9bMS] på 1,3. En kapsel innehållande 130 mg kommer att administreras två gånger om dagen till alla patienter ('platt' dosering) för en total daglig dos på 260 mg för nivå 1-dosen.

Fas I-studien antar en Bayesian optimalt intervall (BOIN) design för dosökning/vistelse/deeskalering. Dosnivå 1 är startdosen på 2,5 mg/kg/dag. Om överdriven dosbegränsande toxicitet observeras vid den första dosnivån som kräver dosreduktion, kommer (R)-9bMS-dosen att minskas till 1,25 mg/kg/dag. Om inga överdrivna toxiciteter observeras, kommer dosen att eskalera gradvis enligt beslutsreglerna som dikteras till 12,5 mg/kg/dag i fem faser. Rättegången förväntar sig maximalt 30 patienter.

STRATEGIER FÖR REKRUTERING OCH RETENTION Patienter som ses på UWCCC:s medicinska onkologiska kliniker med metastaserad, kastrationsresistent prostatacancer, som tidigare behandlats med 2:a generationens AR-riktade terapier, och som har sjukdomsprogression som uppfyller behörighetskriterierna kommer att rekryteras. En detaljerad förklaring av riskerna och fördelarna med studien kommer att tillhandahållas och informerat samtycke kommer att erhållas. Uppföljning kommer att utföras enligt nedan för att säkerställa noggrann övervakning av säkerheten och för bevis på biverkningar.

BEHANDLINGSPLAN Behandlingsplan: För kemipanelen kommer följande laborationer att utföras: Albumin, ALP, amylas, ALT, AST, bikarbonat, BUN, klorid, kreatinin, glukos, kalcium, LDH, lipas, magnesium, fosfor, kalium, natrium totalt bilirubin och totalt protein.

För hematologipanelen kommer följande laborationer att utföras: Antal vita blodkroppar med differential (neutrofiler, basofiler, eosinofiler, lymfocyter, monocyter), hematokrit, trombocytantal, RBC-antal, hemoglobin Symtombedömning involverar granskning av system för biverkningsövervakning och toxicitetsgradering enligt NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (v. 5). Screening (utförs inom 28 dagar från dag 1 om inget annat anges)

1. Bekräfta potentiell kvalificering genom historia, patologi, diagnos och serum-PSA-nivåer
2. CT-skanning av bröst, buk och bäcken; benskanning
3. Skriv under samtyckesformulär
4. Fysisk undersökning, inklusive vitala tecken, symtombedömning och ECOG-prestandapoäng
5. 12-avlednings-EKG
6. Hematologi- och kemipaneler och serumtestosteron
7. Serum PSA
8. 100 ml perifert blod (green-top hepariniserade rör) för forskning
9. Biopsi av metastatisk plats för forskning (endast för patienter som behandlas i MTD expansionskohort)

SLUT PÅ BEHANDLING (EOT)

1. Fysisk undersökning, inklusive vitala tecken, vikt, bedömning av biverkningar, samtidig medicinering och ECOG-prestandapoäng
2. Blodtagning för hematologi- och kemipaneler, testosteron och PSA
3. 12-avlednings-EKG
4. 100 ml perifert blod (hepariniserade rör med grön topp) för forskning

DOSEKALERINGSSCHEMA Nivå -1 65 mg PO BID; totalt 130 mg dagligen (1,25 mg/kg/dag) Nivå 1 (Startdos) 130 mg PO BID; totalt 260 mg dagligen (2,5 mg/kg/dag) Nivå 2 260 mg PO BID; totalt 540 mg dagligen (5 mg/kg/dag) Nivå 3 390 mg PO BID; totalt 780 mg dagligen (7,5 mg/kg/dag) Nivå 4 520 mg PO BID; totalt 1 040 mg dagligen (10 mg/kg/dag) Nivå 5 650 mg PO BID; totalt 1 300 mg dagligen (12,5 mg/kg/dag)

DEFINATION AV MTD-, DLT- och DOSEKALERINGSKRITERIER Den maximala tolererade dosen (MTD) definieras som dosnivån omedelbart under den dosnivå vid vilken två patienter i en kohort (med 2 till 6 patienter) upplever dosbegränsande toxicitet under den första cykeln . Dosökningar kommer att fortsätta tills MTD har uppnåtts.

Dosbegränsande toxiciteter (DLT)

• DLT definieras som all (R)-9bMS-relaterad (TRAE) toxicitet som är ≥ Grad 3 som inträffar inom 28 dagar efter (R)-9bMS-behandling (med början från första doseringsdagen), med följande varningar:

• Alla hematologiska toxiciteter ≥ Grad 3 UTOM:

  • Grad 3 neutropeni som varar < 7 dagar
  • Grad 3 trombocytopeni utan blödning eller som kräver blodplättstransfusion

• Alla ≥ Grad 3 icke-hematologiska toxiciteter UTOM:

  • Grad 3 illamående, kräkningar och/eller diarré som varar < 72 timmar
  • Grad 3 trötthet varar < 7 dagar
  • Alla icke-hematologiska grad 3 kliniska laboratoriebiverkningar som är asymtomatisk och återgår till ≤ grad 2 inom 72 timmar * Asymtomatiska grad 3 elektrolytavvikelser, symtomatiska grad 3 abnormiteter som kvarstår >72 timmar trots lämplig ersättningsterapi kommer att betraktas som en DLT

• Dessutom kommer följande händelser att betraktas som DLT om de inträffar under den första cykeln:

  • Eventuell grad 5-toxicitet
  • Alla dödsfall som inte är tydligt på grund av den underliggande sjukdomen eller främmande orsaker
  • Varje händelse som uppfyller Hys lagkriterier
  • Fördröjning i cykel 2 på grund av toxicitet med > 14 dagar

TERAPIENS VARAKTIGHET

I avsaknad av behandlingsförseningar på grund av biverkningar kan behandlingen fortsätta i upp till 1 år eller tills något av följande kriterier gäller:

• Dokumenterad och bekräftad sjukdomsprogression
• Död
• Biverkning(er) som, enligt utredarens bedömning, kan orsaka allvarlig eller bestående skada eller som utesluter fortsatt användning av studieläkemedlet
• Specifika förhållanden som beskrivs i avsnittet om dosändringar
• Om försökspersonen inte återhämtar sig från sin toxicitet till tolerabel grad ≤ 2 inom 6 veckor, kommer patienten att få studiebehandlingen avbruten
• Oförmåga att tolerera den lägsta protokollspecificerade dosen av studiebehandlingen
• Deltagande i en annan klinisk studie med hjälp av ett prövningsmedel, prövningsmedicinsk utrustning eller annan intervention
• Allmänna eller specifika förändringar i patientens tillstånd gör att patienten inte kan få ytterligare behandling enligt utredarens bedömning
• Allvarlig bristande efterlevnad av studieprotokollet
• Patienten återkallar samtycke
• Begäran från tillsynsmyndigheter om uppsägning av ett enskilt ämne eller alla ämnen enligt protokollet

UPPFÖLJNINGS VARAKTIGHET Patienterna kommer att ha ett säkerhetsuppföljningsbesök eller en genomgång av journalen efter 12 månader för att bedöma sjukdom och överlevnadsstatus.

DATA- OCH SÄKERHETSÖVERVAKNINGSPLAN

De enheter som tillhandahåller tillsyn över säkerhet och efterlevnad av protokollet kräver rapportering, som beskrivs nedan. Biverkningar (AE) inkluderar följande:

1. En exacerbation eller en oväntad ökning av frekvens eller intensitet av ett redan existerande tillstånd, inklusive intermittenta eller episodiska tillstånd.
2. Betydande eller oväntad försämring eller exacerbation av tillståndet/indikationen under utredning.
3. En misstänkt läkemedelsinteraktion.
4. En interkurrent sjukdom.
5. Alla kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser.

Allvarliga biverkningar (SAE) är alla händelser som inträffar som resulterar i något av följande utfall:

1. Ämnes död
2. Livshotande biverkning
3. Inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
4. Ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
5. Medfödd anomali eller fosterskada

En livshotande händelse definieras som varje biverkning som placerar försökspersonen, enligt utredarens uppfattning, i omedelbar risk att dö av reaktionen.

• Är en annan viktig medicinsk händelse
• Är en ny cancer
• Är förknippat med en överdos.

ALVARLIGHETSGRAD/GRADERINGSKALA: Biverkningar klassificeras efter organsystem och graderas efter svårighetsgrad enligt gällande NIH Common Terminology Criteria V. 5. De definierade betygen använder följande allmänna riktlinjer:

• 0 Ingen negativ händelse eller inom normala gränser
• 1 Mild biverkning
• 2 Måttlig biverkning
• 3 Allvarlig biverkning
• 4 Livshotande eller invalidiserande biverkning
• 5 Dödlig biverkning

Alla biverkningar kommer att registreras från tidpunkten för behandlingsstart till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, såväl som när som helst efter dessa 30 dagar för händelser som tros vara åtminstone möjligen relaterade till studiebehandlingen.

B. Sjukdomsorienterade teammöten UWCCC-webbplats: Denna studie genomgår en granskning av patientsäkerheten vid regelbundna möten för sjukdomsorienterade team (DOT) där följande diskuteras i tillämpliga fall: antal inskrivna försökspersoner, patientbehandlingar som ges, doshållningar/modifieringar, betydande toxiciteter , svar på behandling och försökspersonernas övergripande status. Dessa diskussioner finns dokumenterade i DOT:s mötesprotokoll.

C. UWCCC:s data- och säkerhetsövervakningskommitté (DSMC) Granskning och tillsyn av studieframsteg Granskningen av protokollsammanfattningsrapporter (PSR) gör det möjligt för UWCCC DSMC att bedöma om studien ska fortsätta, fortsätta med ändringar, avbrytas eller stängas. Efter sin granskning kommer UWCCC DSMC att meddela sponsor-utredaren om deras rekommendation och myndigheten för att fortsätta, modifiera, avbryta eller stänga protokollet är den tillämpliga sponsor-utredaren, huvudutredaren, IRB, FDA eller annan tillsynsmyndighets ansvar. kopplat till protokollet.

Baserat på risknivån för denna studie, som fastställts av UWCCC Protocol Review and Monitoring Committee, måste PSRs skickas till UWCCC DSMC av UWCCC-webbplatsen på kvartalsbasis.

UWCCC-webbplatsen är ansvarig för att se till att deltagande webbplatser anger data som används för att fylla i PSRs i tid i UWCCC-instansen av OnCore. Dessa data inkluderar: periodiserad information, allvarliga biverkningar (SAE), svar på behandling, händelser som rapporteras till IRB (t.ex. bristande efterlevnad, oväntade problem).

1. UWCCC DSMC Granskning av revisions- och/eller övervakningsrapporter Rapporter som skapats genom revisions- och/eller övervakningsaktiviteterna på alla platser skickas i realtid av UWCCC-platsen till UWCCC DSMC. Sammanfattande data och/eller frågerapporter skickas i stället för detaljerade rapporter. Efter granskning av dessa rapporter kan kommittén utfärda en begäran om korrigerande och/eller förebyggande åtgärder, avstängning av protokoll eller för orsaksrevision(er).
2. UWCCC DSMC granskning av bristande efterlevnad, oförutsedda problem och andra IRB-rapporterbara händelser UWCCC-webbplats: Rapporter om bristande efterlevnad, oförutsedda problem och andra IRB-rapporterbara händelser skickas till IRB för studien och till UWCCC DSMC, via ett e-postmeddelande till DSMC@carbone.wisc.edu, samtidigt.
3. UWCCC DSMC-genomgång i realtid av allvarliga biverkningar (SAE) UWCCC DSMC-ordföranden, eller utsedda, granskar alla SAE som inträffar i studien, oavsett plats, för att avgöra om omedelbara åtgärder krävs.

UWCCC-webbplats: Principal Investigator (PI), eller utsedd, meddelar följande personer/enheter av SAE i tillämpliga fall:

• Andra utredare involverade i studien vid UWCCC
• IRB av rekord för studien utförd vid UWCCC, enligt IRB:s rapporteringskrav
• UWCCC DSMC
• Medicinsk övervakare: Dr Saurabh Rajguru
• Sponsor (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o E-post: jerry@technogenesys.com

D. Rapportering av allvarliga biverkningar Allvarliga biverkningar som kräver 24-timmarsrapportering UWCCC-webbplats: Alla allvarliga biverkningar måste rapporteras inom 24 timmar till UWCCC DSMC-ordförande via ett e-postmeddelande till saenotify@uwcarbone.wisc.edu inom en arbetsdag. OnCore SAE-detaljrapporten måste skickas in tillsammans med annat rapportmaterial som är lämpligt (FDA Medwatch Form #3500, UWCCC routingformulär, avidentifierad stöddokumentation tillgänglig vid den tidpunkten för den första rapporteringen).

E. Sponsoransvar för SAE-granskning

Sponsorn (dvs. TechnoGenesys IND-innehavaren) kommer att ha studiesponsorns ansvar i enlighet med FDA 21 CFR 312.32. I denna egenskap granskar sponsorn alla rapporter om allvarliga biverkningar som inträffat i studien och gör en dokumenterad bedömning av 1) misstänkthet (d.v.s. om det finns en rimlig möjlighet att läkemedlet orsakade AE); och 2) oväntadhet (händelsen är inte listad i utredarens broschyr eller är inte listad med den specificitet eller svårighetsgrad som har observerats) i samband med denna studie. SAE med misstänkt orsakssamband för att studera läkemedel och som anses oväntat rapporteras som IND-säkerhetsrapporter av sponsorn, eller utsedd, till följande inom 15 kalenderdagar om inte annat anges nedan:

• FDA
• Alla deltagande utredare i studien och den externa globala sponsorn (om tillämpligt).
• Andra tillsynskommittéer (NIH OSP) Alla dödliga eller livshotande SAE som är oväntade och har misstänkt orsakssamband till studieläkemedlet kommer att rapporteras av sponsorn (TechnoGenesys), eller utsedda, till följande inom 7 kalenderdagar: Dr. Gerald Andriole ; E-post: jerry@technogenesys.com