前立腺がん患者における新規ACK1阻害剤(R)-9b (PHAROS)

非受容体チロシンキナーゼである ACK1/TNK2 は、前立腺がんの病態生理学に寄与します。 活性化された ACK1 発現は、病気の進行の重症度と有意に相関しています。 前立腺がん（および肺がん、乳がん）における病原性 ACK1 活性化の臨床的重要性はかなり高いにもかかわらず、これまで臨床試験で ACK1 阻害剤が試験されたことはありません。 (R)-9b としても知られる ACK1 阻害剤 (R)-9bMS は、IC50 が 13 nM で、AR/AR-V7 レベルを抑制し、Enz 耐性 CRPC を感作します。

研究計画: この第 Ib 相単施設非盲検 PHAROS 試験「前立腺がん患者における新規 ACK1 阻害剤 (R)-9bMS の安全性と忍容性を評価するためのヒトにおける第 1 相試験」は、安全性を確立します。 (R)-9bMS の忍容性と推奨される第 II 相用量 (RP2D)。 (R)-9bMS 化合物の独特の癌抑制特性を考慮すると、その安全性と忍容性、および提案された第 2 相投与量は、Enz または Abi に反応を停止した CRPC 患者を対象としたファーストインヒト試験で評価されます。 治療後の PSA レベルと X 線写真の反応が評価され、有効性の予備評価が行われます。免疫応答が評価され、免疫調節の探索的評価が提供されます。

用量の正当性: (R)-9bMS は、1 日 2 回、投与間に 12 時間の間隔をあけて経口投与されます。

25 mg/kg/日がイヌにおける NOAEL 用量であると特定された。イヌの代謝率がヒトの 6 倍であることを考慮すると、ヒトでは 4.16 mg/kg/日の用量が耐えられる可能性が高いと予想されます。 したがって、開始用量は 2.5 mg/kg/日となり、これは忍容性と安全性を示すだけでなく、(R)-9bMS の有効性の潜在的な指標も提供します。 用量の計算は、患者の体重約 80 kg、および補正係数 [(R)-9bMS のメシル酸塩および水分含量] 1.3 に基づいています。 130 mg を含む 1 つのカプセルがすべての患者に 1 日 2 回投与されます (「フラット」投薬)。レベル 1 の用量では 1 日の総用量は 260 mg になります。

第 I 相試験では、用量漸増 / 継続 / 漸減のベイジアン最適間隔 (BOIN) デザインが採用されています。 用量レベル 1 は、2.5 mg/kg/日の開始用量です。 過剰な用量制限毒性が用量減量を必要とする最初の用量レベルで観察された場合、(R)-9bMS 用量は 1.25 mg/kg/日まで減量されます。 過度の毒性が観察されない場合、用量は、5 段階に分けて 12.5 mg/kg/日まで指示された決定ルールに従って徐々に増加します。 この治験では最大30人の患者が参加すると予想されている。

採用と維持のための戦略 UWCCC の腫瘍内科クリニックで診察され、第 2 世代 AR 標的療法による治療歴があり、疾患が進行し、適格基準を満たす転移性去勢抵抗性前立腺がん患者が募集されます。 研究のリスクと利点について詳細な説明が提供され、インフォームドコンセントが得られます。 安全性と副作用の証拠を注意深く監視するために、以下に詳述するようにフォローアップが実行されます。

治療計画 治療計画: 化学パネルでは、次の検査が実施されます: アルブミン、ALP、アミラーゼ、ALT、AST、重炭酸塩、BUN、塩化物、クレアチニン、グルコース、カルシウム、LDH、リパーゼ、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、および総タンパク質。

血液学パネルでは、次の検査が実施されます: 差分付き白血球数 (好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、単球)、ヘマトクリット、血小板数、赤血球数、ヘモグロビン 症状の評価には、副作用モニタリングおよび毒性等級付けのためのシステムのレビューが含まれます。 NCI 有害事象共通用語基準 (v. 5) による。 スクリーニング（特に記載がない限り、1日目から28日以内に実施）

1. 病歴、病理、診断、血清PSAレベルによって潜在的な適格性を確認する
2. 胸部、腹部、骨盤のCTスキャン。骨スキャン
3. 同意書に署名する
4. バイタルサイン、症状評価、ECOGパフォーマンススコアを含む身体検査
5. 12誘導心電図
6. 血液学および化学パネルと血清テストステロン
7. 血清PSA
8. 研究用末梢血 100 ml (上部が緑色のヘパリン添加チューブ)
9. 研究のための転移部位の生検（MTD拡大コホートで治療された患者のみ）

治療終了 (EOT)

1. 身体検査（バイタルサイン、体重、有害事象の評価、併用薬、ECOGパフォーマンススコアなど）
2. 血液学および化学パネル、テストステロンおよび PSA のための採血
3. 12誘導心電図
4. 研究用 100 mL 末梢血 (緑色の上部のヘパリン添加チューブ)

用量漸増スキーマ レベル -1 65 mg PO BID;合計 130 mg 1 日 (1.25 mg/kg/日) レベル 1 (開始用量) 130 mg 経口 BID。合計 260 mg 1 日 (2.5 mg/kg/日) レベル 2 260 mg PO BID。合計 540 mg 1 日 (5 mg/kg/日) レベル 3 390 mg PO BID。合計 780 mg/日 (7.5 mg/kg/日) レベル 4 520 mg PO BID。合計 1,040 mg/日 (10 mg/kg/日) レベル 5 650 mg PO BID;合計 1,300 mg/日 (12.5 mg/kg/日)

MTD、DLT、および用量漸増基準の定義 最大耐用量 (MTD) は、コホート (2 ～ 6 人の患者) の 2 人の患者が最初のサイクル中に用量制限毒性を経験する用量レベルのすぐ下の用量レベルとして定義されます。 。 用量の漸増は、MTD に達するまで続行されます。

用量制限毒性 (DLT)

• DLT は、(R)-9bMS 治療後 28 日以内 (投与初日から開始) に発生するグレード 3 以上の (R)-9bMS 関連 (TRAE) 毒性として定義されます。ただし、以下の注意事項があります。

• 以下を除く、グレード 3 以上の血液毒性のいずれか:

  • 7日間未満続くグレード3の好中球減少症
  • 出血または血小板輸血を必要としないグレード3の血小板減少症

• 以下を除く、グレード 3 以上の非血液毒性のいずれか:

  • 72時間未満続くグレード3の吐き気、嘔吐、および/または下痢
  • グレード 3 の疲労が 7 日未満続く
  • 無症候性であり、72 時間以内にグレード 2 以下に戻る非血液学的グレード 3 の臨床検査 AE は、適切な補充療法にもかかわらず 72 時間以上持続する無症候性グレード 3 電解質異常、症候性グレード 3 異常を DLT とみなします。

• さらに、次のイベントは、最初のサイクル中に発生した場合、DLT とみなされます。

  • グレード 5 の毒性
  • 基礎疾患または外部原因が明らかでない死亡
  • ハイの法則の基準を満たすあらゆるイベント
  • 毒性によるサイクル 2 の遅延が 14 日を超えている

治療期間

有害事象による治療の遅れがない場合、治療は最長 1 年間、または以下の基準のいずれかが適用されるまで継続できます。

• 病気の進行を文書化して確認
• 死
• 治験責任医師の判断により、重度または永続的な害を引き起こす可能性がある、または治験薬の継続が除外される有害事象
• 投与量の変更セクションに記載されている特定の条件
• 対象者が6週間以内に毒性から耐容グレード2以下まで回復しない場合、対象者は治験治療を中止する。
• 研究計画で指定された最小用量の治験治療に耐えられない
• 治験薬、治験医療機器、またはその他の介入を使用した別の臨床研究への参加
• 患者の状態の全体的または特定の変化により、治験責任医師の判断で患者がそれ以上の治療を受けることができなくなった場合
• 研究計画書に対する重大な不遵守
• 患者が同意を撤回する
• 治験実施計画に基づく個々の被験者またはすべての被験者の終了を求める規制当局による要求

フォローアップの期間 患者は、疾患と生存状態を評価するために、12 か月後に安全フォローアップ訪問または医療記録のレビューを受けます。

データと安全性の監視計画

安全性とプロトコルの遵守を監督する組織は、以下に概説するように報告を必要とします。 有害事象 (AE) には以下が含まれます。

1. 断続的または一時的な状態を含む既存の状態の悪化、またはその頻度または強度の予期せぬ増加。
2. 調査中の状態/適応症の重大なまたは予期しない悪化または悪化。
3. 薬物相互作用の疑い。
4. 併発疾患。
5. 臨床的に重大な検査異常。

重篤な有害事象 (SAE) とは、次のいずれかの結果を引き起こす発生するあらゆる事象です。

1. 被験者の死亡
2. 生命を脅かす有害事象
3. 入院または既存の入院の延長
4. 持続的または重大な障害/無能力
5. 先天異常または先天異常

生命を脅かす事象は、研究者の観点から、反応により被験者を差し迫った死亡の危険にさらす有害事象として定義されます。

• もう一つの重要な医療イベントです
• 新しい癌ですか
• 過剰摂取に関連しています。

重症度評価/等級付けスケール: 有害事象は臓器系ごとに分類され、現在の NIH 共通用語基準 V. 5 に従って重症度によって等級付けされます。 定義されたグレードでは、次の一般的なガイドラインが使用されます。

• 0 有害事象がない、または正常範囲内である
• 1 軽度の有害事象
• 2 中等度の有害事象
• 3 重篤な有害事象
• 4 生命を脅かす、または身体障害を引き起こす有害事象
• 5 致命的な有害事象

すべての有害事象は、治療開始時から治験治療の最終投与後 30 日まで、および少なくとも治験治療に関連する可能性があると考えられる事象についてはこれら 30 日以降の任意の時点まで記録されます。

B. 疾患指向チーム会議 UWCCC サイト: この研究は、定期的に開催される疾患指向チーム (DOT) 会議で被験者の安全性のレビューを受けます。そこでは、登録された被験者の数、施された被験者の治療法、用量保持/変更、重大な毒性が該当する場合に議論されます。 、治療に対する反応、被験者の全体的な状態。 これらの議論は DOT 会議議事録に文書化されています。

C. UWCCC データ安全性監視委員会 (DSMC) の研究進捗状況のレビューと監視 プロトコル概要報告書 (PSR) をレビューすることにより、UWCCC DSMC は研究を続行すべきか、修正を加えて続行すべきか、中止すべきか、終了すべきかを評価することができます。 審査後、UWCCC DSMC は治験依頼者にその勧告を通知します。治験実施計画書を継続、変更、一時停止、または終了する権限は、該当する治験依頼者、治験責任医師、治験審査委員会、FDA、またはその他の規制当局の責任となります。プロトコルに関連付けられています。

UWCCC プロトコル審査監視委員会によって決定されたこの研究のリスク レベルに基づいて、UWCCC サイトから PSR を四半期ごとに UWCCC DSMC に提出する必要があります。

UWCCC サイトは、参加サイトが PSR を設定するために使用されるデータを OnCore の UWCCC インスタンスにタイムリーに入力することを保証する責任があります。 これらのデータには、発生情報、重篤な有害事象（SAE）、治療への反応、治験審査委員会に報告可能な事象（例：不遵守、予期せぬ問題）が含まれます。

1. UWCCC DSMC による監査および/またはモニタリング レポートのレビュー すべてのサイトでの監査および/またはモニタリング活動を通じて作成されたレポートは、UWCCC サイトから UWCCC DSMC にリアルタイムで送信されます。 詳細レポートの代わりに、概要データやクエリ レポートが送信されます。 これらの報告書の検討後、委員会は是正措置および/または予防措置、プロトコルの一時停止、または原因に基づく監査の要求を発行する場合があります。
2. 不遵守、予期せぬ問題、およびその他の IRB 報告対象事象の UWCCC DSMC レビュー UWCCC サイト: 不遵守、予期せぬ問題、およびその他の IRB 報告対象事象の報告は、以下の方法で治験記録の IRB および UWCCC DSMC に提出されます。 DSMC@carbone.wisc.edu への電子メール、 同時に。
3. 重篤な有害事象 (SAE) の UWCCC DSMC のリアルタイムレビュー UWCCC DSMC の議長または指名された者は、施設に関係なく、研究で発生したすべての SAE をレビューし、即時対応が必要かどうかを判断します。

UWCCC サイト: 研究主任 (PI) または指名された者は、該当する場合、SAE の以下の個人/団体に通知します。

• UWCCCでの研究に関与した他の研究者
• IRB の報告要件に従って、UWCCC で実施された研究の記録の IRB
• UWCCC DSMC
• 医療モニター: サウラブ・ラジグル博士
• スポンサー (TechnoGenesys): Dr. Gerald Andriole o 電子メール: jerry@technogenesys.com

D. 重篤な有害事象の報告 24 時間以内の報告を必要とする重篤な有害事象 UWCCC サイト: すべての重篤な有害事象は、saenotify@uwcarbone.wisc.edu 宛ての電子メールで 24 時間以内に UWCCC DSMC 議長に報告する必要があります。 1営業日以内に。 OnCore SAE 詳細レポートは、必要に応じて他のレポート資料 (FDA Medwatch Form #3500、UWCCC ルーティング フォーム、最初の報告時に入手可能な匿名化されたサポート文書) とともに提出する必要があります。

E. SAE レビューに対するスポンサーの責任

スポンサー (つまり、TechnoGenesys IND 保有者) は、FDA 21 CFR 312.32 に従って研究スポンサーの責任を負います。 この立場において、スポンサーは、研究で発生した重篤な有害事象のすべての報告を検討し、1) 疑い（つまり、薬剤が AE を引き起こした合理的な可能性があるかどうか）、2) について文書化された決定を下します。 2）この研究の文脈における意外性（その事象が研究者のパンフレットに記載されていない、または観察された特異性または重症度で記載されていない）。 治験薬との因果関係が疑われ、予期せぬとみなされるSAEは、以下に別段の指定がない限り、治験依頼者または被指名者によってIND安全性報告書として15暦日以内に以下に報告されます。

• FDA
• 研究に参加するすべての研究者、および外部のグローバルスポンサー（該当する場合）。
• その他の監視委員会 (NIH OSP) 予期せず、治験薬との因果関係が疑われるすべての致命的または生命を脅かす SAE は、スポンサー (TechnoGenesys) または指定者によって 7 暦日以内に以下に報告されます: Gerald Andriole 博士;電子メール: jerry@technogenesys.com